抗精神病药在儿童青少年精神分裂症中的使用阿立哌唑

抗精神病药在儿童青少年精神分裂症中的使用阿立哌唑第1页/共33页

题录诊断相关问题儿童青少年用药相关事宜抗精神病药在儿童青少年的临床使用第2页/共33页DSM-Ⅳ中的“通常在婴儿、儿童或少年期首次诊断的障碍”精神发育迟滞（轻、中、重、极重）学习障碍（阅读障碍、算术障碍、书面表达障碍）

动作技巧障碍（发育性协调动作障碍）交流障碍广泛性发育障碍：孤独症、Rett、Asperger等。注意缺陷及破坏性行为障碍：ADHD、CD和ODD。婴幼儿期喂食和饮食障碍：异嗜症、反刍障碍、喂养障碍抽动障碍排泄障碍：遗粪症、遗尿症婴儿、儿童或少年期的其他障碍第3页/共33页智能残疾交流障碍孤独症谱系障碍注意缺陷多动障碍特殊学习障碍运动障碍其他神经发育障碍。DSM-5中的“神经发育障碍”第4页/共33页原有儿童相关疾病的主要变化DSM-ⅣDSM-5的“神经发育障碍”精神发育迟滞智能残疾交流障碍交流障碍广泛性发育障碍孤独症谱系障碍注意缺陷及破坏性行为障碍注意缺陷多动障碍学习障碍特殊学习障碍动作技巧障碍抽动障碍刻板性运动障碍运动障碍第5页/共33页DSM-IV-TR与DSM-V疾病分类的异同DSM-IV-TR将精神障碍分成以下17类：特发于婴儿期、儿童期或青少年期的障碍谵妄、痴呆、遗忘及其他认知能力有关的障碍一般躯体情况引起的精神障碍物质相关障碍精神分裂症及其他精神病性障碍心境障碍焦虑障碍躯体形式障碍做作性障碍解离障碍性及性别认同（身份）障碍进食障碍睡眠障碍他处未分类的冲动控制障碍适应障碍人格障碍可能是临床关注焦点的其他情况DSM-5将精神障碍分成以下22类：神经发育障碍精神分裂症谱系和其他精神病性障碍双相及其相关障碍抑郁障碍焦虑障碍强迫及相关障碍创伤和应激源相关障碍解离障碍躯体症状及相关障碍喂食与进食障碍排泄障碍睡眠-觉醒障碍性功能障碍性别烦忧破坏性,冲动控制和行为障碍物质相关和成瘾障碍神经认知障碍人格障碍性欲倒错障碍其他精神障碍第6页/共33页DumanRS,etal.BiolPsychiatry.2000;48:732-739.精神疾病发作糖皮质激素BDNF&NGF神经元萎缩/死亡BDNF存活增加和生长5-HT和NE糖皮质激素正常存活和生长精神分裂症的神经分子生物学研究第7页/共33页多次复发导致患者永久性

的脑损伤

许多停止治疗后复发的患者，其功能将不能再达到先前的水平LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry1996;57(suppl9)5-9.SheitmanBA,etal.PsychiatricRes.1998:32:143-150. 第8页/共33页精神分裂症是一种神经发育性疾病

作者：ThomasR.Insel美国精神卫生研究所(NIMH)主任《自然》杂志2010年11月Nature文章的启示第9页/共33页诊断及分类的发展变迁早发性痴呆（Kraepelin，1898），起病于10岁之前的占3.5%，起病于10～15岁之间的占2.7%；Bleuler1911年首次用“精神分裂症”代替了“早发性痴呆”，起病于10岁之前的占0.5%～1%，起病于15岁之前的占4%；儿童精神疾病分为三组：婴儿孤独症、儿童期精神分裂症和儿童期瓦解性精神病（Kanner，1930）；儿童精神分裂症的分类（DSM-Ⅱ，1968），但指儿童各种精神病性障碍，包括广泛发育障碍（PDDs）。早发性精神分裂症（EOS）和早早发精神分裂症（VEOS）（DSM-Ⅳ，1994）第10页/共33页儿童精神分裂症的病前特征儿童精神分裂症病前有49%表现为运动发育迟滞，46%为言语迟滞，87%为社交异常。美国国立精神卫生研究所对49例VEOS的患者进行了研究，发现77.3%的患者病前有各种发育异常。加利福尼亚大学的研究小组对10岁以前发病的精神分裂症进行了研究，发现72%的患儿6岁以前就存在有严重的言语缺陷和/或运动发育问题。NicolsonR,etal.Premorbidspeechandlanguageimpairmentsinchildhood-onsetschizophrenia:associationwithriskfactors.AmJPsychiatry,2000;157(5):794-800.HollitsC,Childandadolescent(juvenileonset)schizophrenia:acasecontrolstudyofpremorbiddevelopmentalimpairments,BrJPsychiatry,1995;166(4):489-495第11页/共33页对EOS症状的单因素分析显示，EOS的症状有四个方面：阳性症状、阴性症状、行为问题和病理性心境恶劣。只有阴性症状对EOS诊断有高的预测性，而阳性症状、行为问题与病理性心境恶劣无特异性，也可发生于双相障碍和非精神病性状态。Werry等对7～17岁起初被诊断为“精神分裂症”的患者进行追踪，结果一半以上后来修订诊断为“双相障碍”。McClellanJ,etal.Sympromfactorsinearly-onsetpsychoticdisorders.JAmAcadChildAdolesPsychiatry,2002;41(7):791-798.WerryJS,etal.Childrenwithschizophrenia:Clinincalpictureandpharmacologicaltreatment.CNSDrugs,2006;20(10):841-866.儿童精神分裂症的临床特征第12页/共33页儿童精神分裂症的双亲出现精神分裂症谱系障碍的危险性为24.7%，较成年人发病的双亲11.3%显著为高,且二者均较无精神分裂症的双亲（1.5%）有显著性的差异，提示儿童精神分裂症遗传倾向更为显著。VishalM,etal.Childandadolescentschizophrenia:PharmacologicalapproachesExpertOpin.Pharmacother,2008;9(12):2053-2068.NicolsonR,etal.Parentalschizophreniaspectrumdisordersinchildhoodonsetandadultonsetschizophrenia.AmJPsychiatry,2003;160(3):490-495.儿童精神分裂症的遗传特征第13页/共33页

题录儿童青少年用药相关事宜第14页/共33页儿童青少年精神药物治疗现况儿童青少年药物治疗的种类与成人基本相同，但是选择局限。在用药剂型和剂量上与成人没有太大差别。经验性用药剂量不容易掌握。对药物不良反应的估量不足。治疗依从性较低，中断率较高。第15页/共33页儿童青少年的药代动力学特点药物吸收主要在小肠。药物的大部分清除率与体表面积有关。肝脏与体重的比值比成人高，2岁儿童比成人高40%，6岁儿童比成人高30%。儿童肝脏微粒体酶系统发育不全。儿童血浆蛋白结合率远比成人低。儿童血脂水平低，药物储存相对较少，肾血液滤过率高，排泄较快，不主张一次给药。第16页/共33页儿童青少年药物治疗的基本原则严格掌握用药指证，充分评估风险和收益。充分全面了解药物性能和可能的不良反应。起始剂量宜小，逐渐增加至有效剂量。治疗期间，不宜轻易、频繁换药和联合用药。治疗联盟的建立是保持治疗依从性的重要保障。第17页/共33页

题录抗精神病药在儿童青少年的临床使用第18页/共33页美国FDA批准的适应症年龄药物精神分裂症双相障碍ASD激惹行为利培酮13～17岁10～17岁5～16岁阿立哌唑13～17岁10～17岁6～17岁奥氮平13～17岁13～17岁喹硫平13～17岁10～17岁齐拉西酮帕利哌酮12～17岁第19页/共33页利培酮Haas对160名13～17岁急性期青少年精神分裂症患者，进行了两种剂量的利培酮使用安全性、有效性及耐受性的对照研究。HaasM，etal．Efficacy，TheBritishJournalofPsychiatry，2009;194:158－164.8周安慰剂组54例利培酮1-3mg组55例利培酮4-6mg组51例PANSS减分率27%71%*84%*主要不良反应嗜睡、激越头痛EPS、头晕体重增加>7%2%15%16%耐受性良好良好第20页/共33页279例13～17岁急性期青少年精神分裂症患者，分为低剂量和高剂量两组进行安全性、有效性的对照研究。VishalM.Expertopin.Pharmacother,2008,9(12):2053-20688周低剂量组（141例）0.15～0.6mg/日高剂量组（138例）1.5～6mg/日PANSS减分率64%87%有效率49.6%72.6%主要不良反应头痛、失眠激越、嗜睡嗜睡、体重增加肌紧张EPS9.8%32.8%血清催乳素64%97%第21页/共33页奥氮平部分研究显示，奥氮平对改善儿童青少年精神分裂症阴性症状和抑郁症状有一定的优越性。Shaw等人对7～16岁精神分裂症患者进行了氯氮平和奥氮平随机双盲对照研究，并进行了2年的开放性追踪。结果氯氮平组在所有的评定量表中均明显改善，而奥氮平组只有阴性症状量表的减分达到显著性差异。Mozes等人对年龄9～14岁的儿童精神分裂症进行了为期12周的奥氮平和利培酮开放随机对照研究。两组的症状改善均较显著；但过度镇静和体重增加是患者和家属的最大抱怨。ShawP,etal.ArchGenPsychiatry,2006,63(7):721-730ArangoC.Eur

ChildAdolesc

Psychiatry，2009;18:418–428DittmannRW,etal．J

ChildAdolesc．Psychopharmacal．2008;18:54–69．第22页/共33页喹硫平一项为期12周的开放性研究。12～17岁的青少年精神分裂症患者56例,喹硫平剂量为200～800mg/日。17例(30%)由于缺乏疗效被停止。完成的病例中其PANSS总分和阴性症状得分均明显减少。最常见的副作用是嗜睡(21.4%)，疲劳(17.9)%，体重增加以及总血甲状腺素水平下降。McConville对10例青少年精神分裂症患者进行了32周开放性研究。喹硫平的日剂量为333～695mg，平均600±122mg。经治疗患者平均BPRS、CGI评分均有显著改善。McConvilleB,etal．JChildAdolescPsychopharmacol．2003;13(1):75－82．SchimmelmannBG.JchildAdolescPsychopharmacol,2007,17:768-778第23页/共33页阿立哌唑379例患者的大样本随机安慰剂对照治疗研究中，对服用阿立哌唑20mg/日和30mg/日治疗的13～17岁精神分裂症急性期患者进行了疗效对比。阿立哌唑20mg/日和30mg/日治疗均显著优于安慰剂两种剂量之间的疗效比较未见显著性差异。FindlingRL，RobbA，NyilasM，etal．AmJPsychiatry，2008;165:1432–1441．KumraS,OberstarJV,SikichL,etal.SchizophrBull,2008,34(1):60-70第24页/共33页阿立哌唑对302例13～17岁的精神分裂症急性发作期患者，起始剂量为2mg/日，5天后达到目标剂量10mg/日或30mg/日。10mg/日组和30mg/日组的PANSS减分率均优于安慰剂组10mg/日组的PANSS阴性症状的减分率较其它两组更为显著，提示对青少年精神分裂症的阴性症状阿立哌唑剂量不应过大。FindlingRL，RobbA，NyilasM，etal．AmJPsychiatry，2008;165:1432–1441．KumraS,OberstarJV,SikichL,etal.SchizophrBull,2008,34(1):60-70第25页/共33页阿立哌唑的神经保护作用——抗谷氨酸毒性KoprivicaK.Aripiprazoleprotectscorticalneuronsfromglutamatetoxicity.EuropeanJournalofPharmacology651(2011)73–76第26页/共33页Page12阿立哌唑的神经保护作用——抗氧化作用第27页/共33页阿立哌唑的神经保护作用——抗氧化作用精神分裂症涉及到不同程度的抗氧化状态小胶质细胞是氧自由基产生的主要来源阿立哌唑可明显抑制体外实验中干扰素刺激的小胶质细胞释放一氧化氮和抗炎症的细胞因子阿立哌唑可能通过减少小胶质细胞的氧化作用和随后的神经元反应发挥抗精神病作用第28页/共33页适应证获得时间获得国家成人精神分裂症11/2002美国、欧洲、亚洲等60多个国家和地区成人双相障碍09/2004美国、欧洲、亚洲等10多个国家和地区辅助治疗成人抑郁症11/2007美国、韩国青少年精神分裂症(13-17岁)05/2008美国、韩国成人或儿科双相躁狂发作辅助治疗（辅助锂盐或丙戊酸盐治疗）05/2008美国、韩国儿童双相躁狂(10-17岁)05/2008美国、韩国儿童孤独症（