抗生素34的课件资料

抗生素34的课件资料第1页/共41页

●酰氯法●酸酐法●DCC法低温、近中性6-APAN，N′二环己碳亚胺缩合第2页/共41页青霉素类的化学稳定性⑴在碱或β-内酰胺酶作用下青霉素分解反应OH-17656565第3页/共41页⑵在弱酸作用下青霉素76H+6755脱去第4页/共41页⑶在强酸作用下青霉素715青霉胺55第5页/共41页⑷在胺或醇作用下青霉素青霉酸酯7第6页/共41页青霉素⑴Penicillin

聚合反应苄青霉素聚合反应青霉素第7页/共41页⑵Ampicillin氨基侧链引起聚合反应氨苄青霉素氨苄西林H+失去H+第8页/共41页阿莫西林羟氨苄青霉素⑶Amoxicillin氨基侧链引起聚合反应H+失去H+聚合速度比氨苄西林快4.2倍第9页/共41页Ampicillin6-[D-（-）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸的三水化合物2.氨苄西林化学命名青霉素类典型药第10页/共41页

氨苄西林主要用于对青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和流感菌等引起的感染。Amoxicillin(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物临床药效3.阿莫西林青霉素类典型药化学命名第11页/共41页阿莫西林用于革兰氏阴性菌作用强但易产生耐药性，主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等感染口服吸收较好。青霉素类典型药临床药效第12页/共41页顺时针排列方向为Ｒ构型逆时针排列方向为Ｓ构型5#位2#位6#位青霉素类典型药第13页/共41页头孢菌素又称先锋霉素。天然头孢菌素是从青霉菌近缘的头孢菌属真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强；头孢菌素N抗菌活性较低；而头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。二、头孢菌素类第14页/共41页天然头孢菌素C由D-α-氨基己二酸和7-氨基头孢烷酸（7ACA）缩合而成，7-氨基头孢烷酸是抗菌活性基本母核。天然头孢菌素Ｃ12α3456D-α-氨基己二酸7-氨基头孢烷酸12345678第15页/共41页第16页/共41页①7位侧链上引入亲脂性基团如：苯环、噻吩、含氮杂环等，并在3位保留乙酰氧基（或引入杂环）。(二）头孢菌素结构改造头孢噻吩头孢唑啉②7位酰胺基的α－位引入亲水性基团

－SO3H，－NH2，－COOH，也可同时改变3位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮杂环取代。56781234第17页/共41页③在7位侧链上引入甲氧肟取代基，同时连有一个2-氨基噻唑基团。构成了系列耐酶和广谱的氨噻肟头孢菌素。头孢磺啶头孢氨苄头孢羟氨苄头孢拉定317（二）头孢菌素结构改造第18页/共41页头孢呋辛头孢噻肟头孢曲松④将氨噻肟头孢菌素中的甲氧基改变成羧基，可有效防止交叉过敏α2β2β126543371（二）头孢菌素结构改造第19页/共41页⑤在7-α位引入甲氧基，可阻止β-内酰胺环与酶分子结合。改造头霉素C，可增加药物对β－内酰胺酶的稳定性。头孢西丁头霉素C与头孢菌素C区别？头孢他啶头霉素C12α7α7α第20页/共41页αβγ213456第21页/共41页第22页/共41页苄基

异噁唑

噻吩第23页/共41页

通过CephalosporinC，制得7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，是半合成头孢菌素的主要中间体。

D-α-氨基己二酸①合成中间体头孢菌素类的合成71α头孢菌素酰基转移酶第24页/共41页以7-氨基头孢烷酸为原料,再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成头孢菌素。②缩合①②③头孢噻吩钠头孢噻啶中性水溶液中头孢噻吩吡啶21α72177第25页/共41页天然头孢菌素Ｃ次氯酸钠②缩合第26页/共41页酰胺侧链β-内酰胺环羧基氢化噻嗪环乙酰氧基7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸7-氨基头孢烷酸沿稠和边折叠12345678头孢菌素类化学结构特点第27页/共41页头孢菌素类构效关系ⅠⅡⅢⅣ抗菌谱决定性基团影响β-内酰胺酶稳定性对抗菌效力有影响影响抗菌效力和药物动力学性质7-氨基头孢烷酸沿稠和边折叠双键移位无活性12345678第28页/共41页①头孢菌素在酸作用下②头孢菌素在碱作用下头孢菌素类化学稳定性C-3羟基化合物头孢菌素内酯环H+OH-32332233无活性体内酶3第29页/共41页CefalotinSodium（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[2-（3-噻吩基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐1.头孢噻吩钠头孢菌素类典型药化学命名第30页/共41页主要用于治疗耐金黄色葡萄糖球菌和一些革兰氏阴性杆菌所引起的败血症、呼吸道、泌尿道等感染。临床药效头孢菌素类典型药2.头孢氨苄Cefalexin主要用于大肠杆菌、链球菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等部位的感染。临床药效第31页/共41页头孢菌素类典型药（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-甲酸一水合物化学命名第32页/共41页CephalosporinC也可以通过裂解方法得到7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二种，化学裂解法和酶水解法。化学方法比较复杂，收率低；酶法难度比较大，尽管其原理和PenicillinG裂解原理相似，但由于CephalosporinC的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。头孢氨苄的合成方法头孢氨苄（Cefalexin）的母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸7-ADCA，可由CephalosporinC或7-ACA来制备通常比较困难，工业生产上则利用来源较为广泛的PenicillinＧ为原料，通过扩环的方式来制备。第33页/共41页工业上以青霉素G为原料通过扩环合成头孢菌素类头孢氨苄青霉素G第34页/共41页CefotaximeSodium（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐3.头孢噻肟钠化学命名头孢菌素类典型药第35页/共41页头孢噻肟钠顺式紫外光头孢噻肟钠反式异构体头孢菌素类典型药化学稳定性

紫外光照射45分钟，50%转化为反式异构体。4小时后可达到95%。

抗菌活性顺式异构体是反式的40～100倍。第36页/共41页临床上对革兰氏阴性菌的抗菌活性比较高，尤其对肠杆菌及大多数厌氧菌有强的抑制作用，主要用于敏感细菌引起的败血症、脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、皮肤和软组织等部位的感染。临床药效头孢菌素类典型药头孢噻肟钠对G-活性高于第一代、第二代头孢菌素，尤其对肠杆菌作用强。-（包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等）对大多数厌氧菌有强效抑制作用。第37页/共41页临床药效

头孢菌素类小结典型药化学命名

抗生素青霉素类化学合成

化学合成

化学稳定性

典型药

化学稳定