药品生产技术《制药用水系统的污染及控制》

制药用水系统的污染及控制一、制药用水系统的污染制药用水系统的污染可分为外源性污染和内源性污染两种。〔一〕水系统的外源性污染外源性污染主要是指源水及系统外部原因所致的污染。源水的污染是制药用水最主要的外源性污染源。美国药典、欧洲药典及中国药典均明确要求制药用水的源水至少要到达饮用水的质量标准。制药用水系统存在假设干外源性污染源，诸如贮罐的排气无保护措施或使用了劣质气体过滤器，用于混和床阴阳离子树脂的压缩空气中存在污染菌，地漏的缺陷以及更换活性炭和去离子树脂带来的外源性污染等。〔二〕水系统的内源性污染内源性污染是指制药用水系统运行过程中所致的污染。它与制水系统的设计、选材、运行、维护、贮存、使用等因素息息相关；与外源性污染也有十分密切的相关性。饮用水系统的微生物污染有可能导致纯化水细菌内毒素的增加，使制药用水的质量发生波动，饮用水带来的外源性污染物还有可能使树脂床中毒，使反渗透膜受损甚至失效，而影响到整个水系统的处理能力。内源性污染物包括微生物、细菌内毒素、有机物和微粒。水系统的组成单元均可能成为微生物内源性污染源，源水中的微生物被吸附或滞留于活性炭、离子树脂、过滤膜和其他设备的外表上，并开始形成生物膜，一般的消毒剂难以将它杀灭。如果其中某些微生物从生物膜脱落并被冲往水系统的其他区域时，那么在它的下游就能形成了菌落。另一个内源性污染源存在于分配系统，当管路中用水量严重偏离设计参数时，在实际使用中管道的某些部位流量很低，甚至可能出现间歇性停水现象时，此时微生物易在这些部位的管道外表、阀门和其他区域生成菌落并在那里大量繁殖，从而成为污染源。〔三〕特殊污染物一一细菌内毒素药剂学上的“热原〃通常是指细菌产生的热原，指那些能致热的微生物代谢产物。药典以“细菌内毒素〃工程对其加以监控。大多数细菌和许多霉菌都能产生热原。致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物。微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反响的最主要因素。二、制药用水系统污染的警戒和纠偏为了有效地控制制药用水系统的运行状态，作为系统运行状态的控制依据，可制定出“警戒水平〃和“纠偏限度〃。警戒水平是指微生物污染的某一水平，监控结果超过它时，说明制药用水系统有偏离正常运行条件的趋势。警戒水平的含意是报警，通常属企业的内控标准，尚不要求采取特别的纠偏措施。纠偏限度是指微生物污染的某一限度，控结果超过此限度时，说明制药用水系统已经较为严重地偏离了正常的运行条件，应当采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。对注射用水而言，蒸馏水机生产开始的第一局部蒸馏水应当弃去，然后收集以后的馏分。生产和贮存期间，应有适当措施进行有效的控制及监控，注射用水贮存及分配系统的设计应能防止微生物生长和免遭其他污染。制药企业为适应每个特定的生产过程或产品，应对通用标准作一些补充性规定，建立适当的内控标准。设定企业内控警戒水平和纠偏限度时，应同时考虑本企业产品的特殊性质及制药用水系统的能力。三、制药用水系统的消毒和灭菌〔一〕热力消毒和灭菌对制药用水系统来说，热力消毒及灭菌通常指巴斯德消毒及蒸汽灭菌两种方式，前者主要适用于纯化水系统，后者那么用于注射用水系统。1.巴斯德消毒巴斯德消毒对象主要是病源微生物及其他繁殖期菌，故又称巴氏消毒。对制药用水系统而言，巴氏消毒常指低温灭菌。纯化水系统中有两个地方采用巴氏消毒控制微生物污染，以减少热原的内源性污染风险。一是活性炭过滤器，它是有机物、微生物、热原物质集中的地方，活性炭吸附了有机物、悬浮粒子、不仅富集了微生物，而且造成了微生物生长的有利条件。巴氏消毒的程序一般为80°C下2h，由热交换器将水加热至80°C以上（如80〜85C），然后用泵进行局部循环在80C以上热水作用下微生物被杀灭，已吸附的有机物及细菌内毒素被解吸附。在消毒程序结束时再进行反冲，不仅有效地消除了微生物的污染，而且起到了将活性炭再生的作用。

巴斯德消毒的另一个经常采用的重点部位是使用回路，即用80°C以上的热水循环1〜2h。这种方法对于水循环管路系统是一个行之有效的消毒方法。J］滞腰制砂一中L紫外灯1fU^tflESnm「嘴%J］滞腰制砂一中L紫外灯1fU^tflESnm「嘴%畔吸m观2.蒸汽灭菌对制药用水系统而言，蒸汽灭菌有其特定的对象，主要用于注射用水系。因此，蒸汽灭菌系指采用纯蒸汽对注射用水系统（包括贮罐、泵、过滤器使用回路等）内部进行灭菌。与巴氏消毒不同，纯蒸汽灭菌要求被灭菌的回路必须有0・103MPa以上的压力，不具备压力容器证书的回路不得进行蒸汽灭菌，以防发意外。注射用水管道进行灭菌时，纯蒸汽压力为o.2MPa；当管道内温度升