《肝硬化治疗策略》

主持：刘克洲教授乙肝肝硬化的抗病毒治疗策略编辑ppt主要内容中国肝硬化患者的特点慢乙肝肝硬化的长期治疗策略联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗效，降低耐药，安全性可靠编辑ppt1.FattovichGetal.Hepatology1995;21(1):77-82.2.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8.乙肝肝硬化的疾病特点15年慢性感染肝硬化

肝衰竭（失代偿）肝硬化的患者中，23%的患者在5年内进展到失代偿期1在自然情况下，从慢性感染到肝硬化的过程可能长至15年2？肝硬化进展至失代偿期的自然病程也需3-5年1>30%的慢性乙肝患者2慢乙肝确诊后的5年累积肝硬化发生率为8-20%1代偿性肝硬化5年死亡率约为14-20%，失代偿性肝硬化5年死亡率高达65-86%1编辑ppt中国乙肝肝硬化患者的现状，

其中经治患者比例高1.QuaCS,GohKL.JGastroenterolHepatol.2011Aug;26(8):1333-7.2.中国医学论坛报.2012年1月19日有80%2的肝硬化患者有NAs治疗史1编辑pptFattovichGetal.Hepatology1995;21(1):77-82.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8.SunJ,HouJL.JViralHepatitis.2010,17(suppl.1):10-17.中国慢乙肝经治患者中，

以拉米夫定(LAM)经治为主我国慢乙肝经治人群庞大１拉米夫定(LAM)2007阿德福韦酯(ADV)恩替卡韦(ETV)替比夫定(LdT)20051999我国慢乙肝治疗药物的发展历程2-3：LAM最早上市(1999年)，是第一个用于抗乙肝病毒的口服药物,跟第二个药物上市间隔6年6年间，有数百万慢乙肝患者接受了LAM的抗病毒治疗编辑ppt肝硬化患者的准种复杂度高

显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者LC：乙肝肝硬化患者ASC：慢性HBV携带者CHB:慢性乙型肝炎患者HBV准种复杂度(核苷酸水平)HBV准种复杂度(氨基酸水平)准种复杂度准种复杂度张欣欣.中华传染病杂志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.编辑ppt肝硬化患者的准种离散度高

显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者HBV准种离散度(核苷酸水平)HBV准种离散度(氨基酸水平)准种离散度准种离散度LC：乙肝肝硬化患者ASC：慢性HBV携带者CHB:慢性乙型肝炎患者张欣欣.中华传染病杂志2011年12月第29卷第12期.Articleinpress.编辑ppt中国肝硬化患者经治患者比例高，其中以LAM经治为主。由于预存耐药的存在；加之肝硬化患者病史长，准种复杂度高；治疗史复杂，造成肝硬化患者病毒耐药可能性大。小结编辑ppt主要内容中国肝硬化患者的特点慢乙肝肝硬化的长期治疗策略联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗效，降低耐药，安全性可靠编辑ppt乙肝肝硬化患者的临床治疗目标代偿期肝硬化：延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生失代偿期肝硬化：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求中国乙型肝炎防治指南2005年乙肝肝硬化的长期目标是通过长期持久抑制病毒以延缓疾病的进展最新指南EASL/APASL2012更新编辑ppt联合治疗帮助实现长期治疗目标治疗中密切监测定期检测HBVDNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破及时联合治疗：对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗：对于接受拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗慢性乙型肝炎防治指南2010版.临床肝胆病杂志.2011;27(1):I-XVI编辑pptNorahA.Terrault.HEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009联合无交叉耐药的药物,对长期治疗非常重要编辑ppt肝硬化的联合抗病毒治疗获得更多关注编辑ppt主要内容中国肝硬化患者的特点慢乙肝肝硬化的长期治疗策略联合治疗方案治疗慢乙肝肝硬化患者可提高疗效，降低耐药，安全性可靠编辑ppt早期联合治疗可提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率）有治疗应答者治疗失败020406080100LAM＋ADVforLAM-R临床耐药LAM＋ADVforLAM-R基因耐药20-30%LAM单药*100%HBVDNA<3.3logcp/ml的患者百分比（%）67%N=124*数据来自文献报道LamperticoP,etal.JHepatol2006;44(S2):S38.Abstract85.编辑ppt5年累计失代偿发生率

%早期联合治疗可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率）LamperticoP,etal.JHepatol2006;44(S2):S38.Abstract85.02040608010019%N=350N=28p<0.001LAM＋ADVforLAM-R基因耐药LAM＋ADVforLAM-R临床耐药编辑ppt联合治疗的优越性应答不佳/耐药管理联合治疗提高病毒学应答率提高E抗原转换率降低耐药率组织学改善联合治疗可以带来……编辑ppt联合治疗可提高代偿性肝硬化患者

病毒学应答率PanHY,etal.Hepatology.2008;48(S1):700A.Abstract882.N=288编辑ppt联合治疗后耐药率显著低于单药序贯治疗KimHJ,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2010;25:1374–1380.联合治疗组中未发现基因耐药的发生韩国研究：104名拉米夫定耐药的慢乙肝患者分别接受：换用恩替卡韦(n=24)：ETV(1.0mg/天);换用阿德福韦(n=44)：ADV(10mg/天);加用阿德福韦(n=36)：ADV(10mg/天)+LAM(100mg/天)累积基因型耐药率换用ADV换用ETV联合ADV编辑ppt基因型耐药研究结果

192周ETV耐药率组3(47%)*组2(18%)**组1(0%)（与组1相比，*P=0.004;**P=0.028）LAM经治换用ETV增加耐药风险LeeJH,etal.Hepatology.2011;54(S1):1042A.Abstract1435.组1组2组3治疗时间（周）组1：NA-naïve患者（n=81），接受ETV0.5mg/d组2：LAM经治无LAM耐药患者（n=31），接受ETV0.5mg/d组3：LAM

耐药患者（n=60），接受ETV1.0mg/d中位治疗时间164周1.00.80.60.40.2No.siriskGroup181818181787368Group231313130292828Group360604847444339024487298128144188192P=00.203P=0.004LAM经治患者无论是否存在LAM耐药，换用ETV治疗耐药发生率均高于初治患者编辑ppt双贺初始联合治疗乙肝肝硬化患者，

较ETV单药治疗的完全应答率更高完全应答率定义为:HBVDNA<12IU/mLLAM+ADV联合治疗组和ETV组中分别有34%、37%的肝硬化患者入选48%59%60%70%43%56%55%67%0102030405060708036912治疗时间（月）

完全应答率*（%）LAM+ADV组ETV组15549119299415病例数19756CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.编辑ppt双贺初始联合治疗较ETVHBVDNA下降更明显***P<0.05HBVDNA下降的log值Hepatology,October,2010,Volume52,Number4(Suppl),abstract384JHep.(2011)vol.54,S283Hepatology,October,2009,Volume50,Number4(Suppl),abstract417编辑ppt双贺初始联合治疗疗效优于ETV治疗

HBeAg、HBsAg血清学转换率更高HBeAg血清转换率（％）I.CareyJHep.(2011)vol.54,S283编辑pptHWangetal.APASLSTC2011PP-022,PP-023*拉米夫定+阿德福韦治疗代偿期肝硬化患者，治疗96周两组疾病进展**率分别为：阿德福韦起始治疗组8.82%，拉米夫定起始治疗组7.69%联合治疗中国代偿期肝硬化患者有效抑制病毒，延缓疾病进展1.HWangetal.APASLSTC2011;PP-022,PP-023患者百分比(%)血清白蛋白(g/L)

拉米夫定+阿德福韦治疗代偿期肝硬化患者，治疗96周白蛋白水平显著升高*HBVDNA阴转：HBVDNA<60IU/ml**疾病进展：肝功能失代偿、HCC、SBP、食管胃底静脉曲张出血或肝脏相关死亡*同基线相比，差异有统计学意义，P<0.0001编辑ppt治疗前(F5)随访末(F0)谢青等.中华传染病杂志.2010；28（11）：656-661.HE染色网状纤维染色长的纤维间隔炎症细胞浸润,重度界面性肝炎正常肝组织无纤维组织增生联合治疗可获得纤维化完全逆转4006十年随访研究结果中，1例LAM耐药加用ADV联合治疗的患者肝组织学纤维化评分从5分降至0分编辑ppt核苷（酸）类似物治疗的不良反应1拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定潜在副作用高剂量时会有肾损动物试验中发生实体瘤1年注册临床中发现的副作用类似安慰剂类似安慰剂同LAM相仿治疗1年和2年时发生3~4级CK升高的比例为

7%和12%上市后发现的不良时间非常少见的肌病、精神疾病、胰腺炎治疗5年时报道3%~5%肾损可以忽略的肌病RobertJ.Fontana.Hepatology.Vol.49,No.5,Suppl.,2009LiverInternationalISSN1478-3223LangeCM,etal.Hepatology.2009;50(6):2001-6HepatolInt(2012)6:132PP09-105最近研究指出，病人基线肾功能水平及年龄是服用核苷（酸）类似物时发生肾损的重要预测因素2周围神经病变：2011年APSAL上报道2例接受ETV治疗的代偿期乙肝肝硬化患者中出现周围神经病变4乳酸酸中毒：2009年Hepatology杂志报道，16名肝硬化患者使用恩替卡韦后发生5例乳酸酸中毒事件（31%）3编辑ppt与ETV相关的乳酸酸中毒的文献报道乳酸酸中毒：乳酸40-200mg/dL,pH7.02-7.35

乳酸酸中毒*无乳酸酸中毒肝功能受损MELD评分≥20<18患者人数/总患者数（比例）5/16（31.25%）11/16（68.75%）代谢性酸中毒程度严重(pH<7.3)代偿性无血乳酸水平升高患者人数/总患者数3/162/1611/16与胆红素、INR和肌酐相关否+**—LangeCM,etal.Hepatology2009,50(6),2001-2006编辑pptLA