《肺癌内科精准治疗》

精准医学

精确诊断、个体化治疗时代：如何精确基因诊断如何最大延长每一个患者的总生存？如何尽可能接受一线、维持、二线等多线治疗？如何最大发挥每一种药物的疗效？Precisionmedicineisaphrasethatisoftenusedtodescribehowgeneticinformationaboutaperson’sdiseaseisbeingusedtodiagnoseortreattheirdisease.NCITheCancerGenomeAtlas编辑ppt精准医学的前提：MaheswaranS.etal.NEJM2008;24;359(4):366-377精确诊断编辑pptNSCLC的精准个体化治疗时代KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET

未知2010以致癌驱动基因为靶点**以腺癌中的突变率为例非鳞癌鳞癌EGFR

野生型EGFR

突变鳞癌MET+EGFR突变KRAS

突变ALK+其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.编辑pptNaturalHistoryofLungCancer:ImportanceofbiopsyAdvanced–StageIVUntreatedBoneBrainLiverAdrenalAdvanced-StageIVRefractorytoChemotherapyBoneBrainLiverAdrenalStagesI-IIISurgicallyResectedBoneBrainLiverAdrenalLungTissuesAvailableFrequentInfrequentRareAdaptedfromHerbstandwistubaNEnglJMed359:1367,2008编辑ppt编辑ppt2009200420141984-2003NoknowngenotypeNoknowngenotypeLungAdenocarcinoma2012Lungsquamouscellcancer精确诊断IdentificationofGenomicAlterationsforNSCLCIOMReport编辑pptEGFR-mu从组织学到外周血cf-DNA地理覆盖情况IGNITE亚太地区和俄罗斯研究90个中心:n=3500名患者来自亚太地区n=2500名患者来自俄罗斯n=

1000名患者

8IGNITE---RWS(现实世界研究）

NSCLC肿瘤组织与外周血EGFR突变分子流行病学研究地方实验室中心实验室EGFR检测生物标志物样本（可选）肿瘤样本血液样本地区中心实验室EGFR检测9进展期NSCLC（aNSCLC）的亚洲和俄罗斯患者中EGFR突变发生率的诊断性研究：IGNITE研究

IGNITEStudy:EGFRmutationfrequencyADC952/2249(42.3%)non-ADC89/927(9.6%)ADC862/1749(49.3%)non-ADC75/525(14.1%)ADC90/500(18.0%)non-ADC15/402(3.7%)OverallAsiaPacRussiaTissue/cytologysamplesPlasmasamplesADC397/1814(21.9%)non-ADC60/854(7.0%)ADC342/1301(26.3%)non-ADC31/445(6.9%)ADC55/513(10.7%)non-ADC29/409(7.1%)编辑ppt胸科228例血浆与组织一致率统计表突变类型19-DelL858RG719XS768IL861Q阳性数野生型阳性率备注组织样本48451229513341.67%1例L858R/S768I1例19Del/L861Q1例G719X/S768I血浆样本25281115517324.12%1例L858R/S768IRWS-外周血与组织

阳性一致率58%

编辑pptOS:组织/细胞VS血浆EGFRmutation组织/细胞学血浆样本编辑ppt两组大样本研究显示cfDNAEGFR突变特异性90%以上敏感性76%-82%OSBai,etal.J.Clin.Oncol:2009MokT,etal.2013LancetOncology，

MokT,etal.2013ASCOAbstract8021.敏感性为82%;特异性为92%，血浆、组织检测的一致性78%敏感性为76%；特异性为96%，组织、血浆检测一致性88%EGFR突变+(血浆)EGFR突变-(血浆)总数EGFR突变+(组织)692190EGFR突变-(组织)5129134总数74150224

TumorCasenumberEGFR+EGFR-plasmaEGFR+631679EGFR-14137151Casenumber77153230*13编辑ppt作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，预测耐药及复发提高全程管理水平指导用药实时监测循环而匀质的血液标本，在一定程度有效克服异质性匀质标本未来可用ctDNA血液检测进行突变状态的动态耐药复发监测编辑ppt站在

全程

的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC患者的全程管理全线思索患者分类优化药物编辑ppt精准医学

精确诊断、个体化治疗时代：如何精确基因诊断如何最大延长每一个患者的总生存？如何尽可能接受一线、维持、二线等多线治疗？如何最大发挥每一种药物的疗效？编辑ppt策略：精准治疗，靶向先行编辑ppt肺癌精准治疗，驱动基因阳性靶向先行ALK:Crizotinib,Ceritinib,Alectinib,AP26113,PF-06463922EGFR:Gefitinib,Erlotinib,Afatinib,DacomitinibROS1:CrizotinibRET:CabozantinibMET:CrizotinibBRAF:DabrafenibHER2:Dacomitinib,AfatinibKRAS:SelumetinibAdenocarcinomaASCO2014,EducationBookMinutiG,etal.ExpertOpinBiolTher.2013;13:1401-12Squamouscellcarcinoma编辑pptEGFR敏感突变编辑ppt从PFS和缓解率看，随机研究奠定了TKI在EGFR基因

突变阳性患者中一线治疗的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月编辑ppt对于EGFR基因敏感突变患者，

吉非替尼一线治疗缓解率高于二线治疗客观缓解率(%)一线二线一线二线MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.NEJ002研究编辑pptMitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含铂两药化疗(n=130)：OS35.9个月EGFR-TKI+无含铂两药化疗(n=34)：中位OS45.4个月仅含铂两药化疗(n=8)：中位OS13.5个月P=0.223时间(月)OS(%)WJTOG3405研究OS分析对于EGFR突变阳性患者，TKI是否使用会直接影响患者总生存WJTOG3405研究显示：对于EGFR敏感突变患者，TKI都是不可缺少的编辑ppt首先应保证不错失最有效的治疗手段Gridelli,etal.LungCancer2011EGFR基因敏感突变的NSCLC患者

死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFRTKI一线

EGFRTKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展编辑pptWJTOG3405研究最终OS结果分析5年随访证实吉非替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的生存获益超过3年顺铂/多西他赛组中，8例患者(9%)在其治疗过程中从未接受EGFR-TKI治疗；而吉非替尼组31例(36%)的患者从未接受化疗；两组的生存期分别为13.5和44.5个月YoshiokaH,etal.2014ASCOAbstract8117.吉非替尼组无化疗(36%)吉西他滨+顺铂组无EGFR-TKI(9%)mOS(95%CI),月44.513.5对于突变阳性患者，错失TKI治疗才是最可怕的问题！编辑ppt新策略EGFR敏感突变

与化疗联合同步还是序贯？？编辑ppt编辑pptNEJ005/TCOG0902/试验设计SugarawaetalAnnalsofOncology00:1–7,doi:10.1093/annonc/mdv063编辑pptNEJ005/TCOG0902/试验设计:ORR

随机II期EGFRm+n=8088%85%SugarawaetalAnnalsofOncology00:1–7,doi:10.1093/annonc/mdv063编辑pptNEJ005/TCOG0902/试验设计:PFS和OSSugarawaetalAnnalsofOncology00:1–7,doi:10.1093/annonc/mdv063编辑ppt如何改善EGFR-TKI一线治疗EGFR突变肺癌患者的效果?

联合化疗NEJ005/TCOG0902表明TKI/化疗同步进行比TKI/化疗序贯交替有优势下一个临床试验应该是:对照组: TKI一线治疗直至病情进展，然后化疗作为二线治疗实验组: TKI/化疗同步进行IIIB或IV期肺腺癌既往未经治疗EGFR敏感突变ECOGPS0-2培美曲塞(500mg/m2d1)+厄洛替尼(150mgd5-28)或吉非替尼(250mgd5-28),q28d厄洛替尼(150mgd1-28)或吉非替尼(250mgd1-28),q28d培美曲塞(500mg/m2d1)+顺铂(75mg/m2d1）,q28dR治疗持续直至发生中止治疗条件之一培美曲塞的两组同时补充维生素B12、叶酸与地塞米松上海市胸科医院科委课题编辑pptOurstudydesignIIIB或IV期肺腺癌既往未经治疗EGFR敏感突变ECOGPS0-2培美曲塞(500mg/m2d1)+厄洛替尼(150mgd5-28)或吉非替尼(250mgd5-28),q28d厄洛替尼(150mgd1-28)或吉非替尼(250mgd1-28),q28d培美曲塞(500mg/m2d1)+顺铂(75mg/m2d1）,q28d治疗持续直至发生中止治疗条件之一培美曲塞的两组同时补充维生素B12、叶酸与地塞米松主要终点：PFS次要终点：ORR、DCR、安全性、OS、动态监测外周血EGFR突变状态分层因素：性别；年龄；吸烟史；临床分期；ECOGPS评分编辑ppt贝伐单抗联合EGFRTKI作为一线治疗A+T吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验:冈山肺癌研究试验1001Ichihara,EikiMD,PhD*†;Hotta,KatsuyukiMD,PhD*;Nogami,NaoyukiMD,PhD‡;Kuyama,ShoichiMDJournalofThoracicOncology:March2015-Volume10-Issue3-p486–491厄洛替尼单独或联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR突变的非鳞状NSCLC(JO25567):一个开放的，随机，多中心，Ⅱ期试验TakashiSeto,TerufumiKato,MakotoNishio,KoichiGoto,ShinjiAtagi,YukioHosomi,NoboruYamamoto,ToyoakiHida,MakotoMaemondo,TheLancetOncology2015;15:1236-1244编辑ppt表2.缓解率和疾病控制率吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验:冈山肺癌研究试验1001Ichihara,Eiki;Hotta,Katsuyuki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio;Tanimoto,Mitsune;Kiura,KatsuyukiJournalofThoracicOncology.10(3):486-491,March2015.doi:10.1097/JTO.000000000000043433编辑ppt图表1图表1.A.42个患者的无进展生存期曲线.B.不同EGFR突变状态的无进展生存期曲线.实线,EGFR19外显子缺失;虚线,21外显子L858R突变.灰线代表95%可信区间

吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验:冈山肺癌研究试验1001Ichihara,Eiki;Hotta,Katsuyuki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio;Tanimoto,Mitsune;Kiura,KatsuyukiJournalofThoracicOncology.10(3):486-491,March2015.doi:10.1097/JTO.000000000000043434编辑ppt图表2图表2.42个患者的总生存期曲线.灰线代表95%可信区间.

吉非替尼联合贝伐单抗作为一线药物治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验:冈山肺癌研究试验1001Ichihara,Eiki;Hotta,Katsuyuki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio;Tanimoto,Mitsune;Kiura,KatsuyukiJournalofThoracicOncology.10(3):486-491,March2015.doi:10.1097/JTO.000000000000043435编辑pptTakashiSeto,TerufumiKato,MakotoNishio,KoichiGoto,ShinjiAtagi,YukioHosomi,NoboruYamamoto,ToyoakiHida,MakotoMaemondo,TheLancetOncologie2015;15:1236-1244编辑pptTKI治疗EGFR突变患者疾病进展后该怎么办?---III代EGFR-TKI

编辑pptALKALKOMA编辑ppt克唑替尼在ALK

阳性晚期非鳞非小细胞肺癌中一线治疗与化疗对比

PROFILE1014SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−7739编辑ppt研究设计主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移非鳞NSCLC无既往治疗的晚期患者ECOGPS0−2病灶可测量经治稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

连续用药(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

顺铂75mg/m2

或卡铂AUC5–6q3w,

≤6个周期

(N=171)研究终点主要终点PFS(RECISTv1.1,IRR审核)次要终点ORROS安全性

患者生活质量报告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)随机分组

疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c

aALK状态由中心实验室检测，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分层因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亚洲人vs.非亚洲人，脑转移

（有vs.无）cIRR审核b

研究时间：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−7740编辑ppt基线临床特征

（ITT人群）a特征克唑替尼

组(N=172)化疗组(N=171)年龄,岁中位（范围）52(22–76)54(19–78)性别,n(%)男68(40)63(37)种族,n(%)b高加索人亚洲人其他91(53)77(45)4(2)85(50)80(47)6(4)吸烟,n(%)无吸烟史既往吸烟目前吸烟106(62)56(33)10(6)112(65)54(32)5(3)组织学,n(%)腺癌大细胞癌腺鳞癌其他158(92)3(2)5(3)6(3)159(93)8(5)1(1)3(2)ECOGPS,n(%)c0/12161(94)10(6)163(95)8(5)疾病范围,n(%)局部晚期转移4(2)168(98)3(2)168(98)距离首次诊断的时间,月中位（范围）1.2(0.0–114.0)1.2(0.0–93.6)脑转移,n(%)存在45(26)47(27)a两组间特征比较均无统计学意义b种族由患者自行报告C筛选时评分；克唑替尼组一个患者未报告SolomonBJ,etal.NEnglJMed

2014;371:2167−7741编辑ppt

克唑替尼组(N=172)化疗组(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0HR(95%CI)0.45(0.35−0.60)Pa<0.001PFS率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35时间（月） 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0风险人数克唑替尼组

化疗组SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−77主要终点：PFS（IRR审核，ITT人群）a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验42编辑pptOS（ITT人群）数据截止时26%的患者死亡，两组中位OS均未达到未对交叉导致的混杂效应进行校正120个化疗组患者（171人，70%）

在疾病进展后接受克唑替尼治疗21个克唑替尼组患者（172人，12%）在疾病进展后接受含铂化疗数据截止：2013-11-30；NR,未达到a根据基线分层因素分层的双侧log秩检验生存率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35时间（月） 172 152 123 80 44 24 3 0 171 146 112 74 47 21 4 0风险人数

克唑替尼组

化疗组

克唑替尼组(N=172)化疗组(N=171)中位OS,月NRNRHR(95%CI)0.82(0.54–1.26)Pa0.36SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167−77编辑ppt对于明确的突变阳性患者，均首选推荐的应为TKI治疗编辑ppt策略:精准治疗，需全程管理编辑ppt站在

全程

的角度看待疾病确诊患者：晚期肺癌的全程管理全线思索患者分类优化药物编辑ppt一线治疗二线治疗维持治疗一线B维持A全线思索：延长患者总生存一线C维持一线二线D维持一线二线后续让患者接受更多线治疗后续治疗一线维持二线PDPD三线PDPDPD制定考虑编辑ppt让患者接受更多线治疗SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.＞1线治疗只1线回顾分析编辑ppt维持治疗维持组让更多患者接受有效治疗不维持力比泰(n=359)：中位6.90个月安慰剂(n=180):中位5.59个月未调整HR:0.5995%CI=0.47-0.74)p<0.00001时间(月)03691215180.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位16.9个月安慰剂(n-180)：中位14.0个月OS时间(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191PFSPaz-AresLG,etal.JClinOncol.2013Aug10;31(23):2895-902.OS维持组不维持编辑ppt驱动基因阳性患者尤其应接受更多线治疗ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030时间(月)OSEGFR-TKI和化疗(n=94)：中位30.39个月仅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67个月仅化疗(n=21)：中位11.70个月EGFR-TKI+化疗vs.仅化疗：P=0.0001仅EGFR-TKIvs.仅化疗：P=0.057Log-rankP值<0.0001编辑ppt靶向精准治疗带来显著的生存获益KrisMG,etal.WCLC2013PL03.07;JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252时间(年)有驱动基因，接受靶向治疗(n=264)无驱动基因(n=361)有驱动基因，未接受靶向治疗(n=313)生存率3.5y2.12.4LCMC1.0:数据完整患者的生存随访(n=938)建议：伴有已确定驱动突变的患者，接受靶向治疗是延长生存时间必须选择动态基因组检测有助于临床医生选择正确的个体化治疗策略编辑ppt2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径晚期NSCLC明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测；劝告戒烟鳞癌腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLCEGFR突变检测；ALK突变EGFR突变(+)ALK基因(+)EGFR突变(-)ALK基因(-)EGFR突变未知ALK基因未知不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者PS0-2分患者进入一线化疗进入一线治疗PS0-2分患者进入一线化疗PS0-2分患者进入一线化疗明确组织学类型明确分子分型NCCNguidelineNSCLC2014.V.2编辑ppt站在

全程

的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC患者的个体化精准治疗全线思索患者分类优化药物编辑ppt晚期NSCLC治疗药物化疗顺铂卡铂健择紫杉醇多西他赛长春瑞滨力比泰TKI贝伐单抗吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼单抗及免疫靶向药物CTL-A4PD-1PDL-1编辑ppt无疾病进展生存(PFS)ITT人群含共变量的Cox分析通过亚组进行治疗的交互检验,p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001EGFR突变阳性吉非替尼

(n=132)

卡铂/紫杉醇(n=129)

1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0无进展生存率无进展生存患者：月EGFR突变阴性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.00019142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率吉非替尼(n=91)

卡铂/紫杉醇

(n=85)

月Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.EGFR突变：EGFR-TKI药物疗效的预测因子编辑ppt

克唑替尼

(n=172a)力比泰

(n=99a)多西他赛

(n=72a)Events,n(%)100(58)72(73)54(75)Median,mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43to0.80)0.30(0.21to0.43)P0.0004<0.0001PFS(%)100806040200 0 5 10 15 20 25Time(months) 172 93 38 11 2 0 99 36 12 3 1 0 72 13 3 1 0 No.atriskCrizotinibPemetrexedDocetaxelPFSShawAT,etal.2012ESMOAbstactLBA1.a:治疗人群克唑替尼组1例患者因未接受治疗而排除，化疗组3例患者因未接受治疗而排除;bvs.克唑替尼ALK基因重排：克唑替尼疗效的预测因子编辑pptPD-L1状态a(n=53)RECIST1.1ORRbPD率c

IHC3(n=6)83%(5/6)17%(1/6)IHC2及3(n=13)46%(6/13)23%(3/13)IHC1/2/3(n=26)31%(8/26)38%(10/26)所有患者(IHC0/1/2/3及7例PD-L1状态不明的患者;

n=53)23%

(12/53)40%

(21/53)治疗及缓解持续时间时间,周组织学

IHCNSIHC0SIHC3NSIHC0NSIHC1NSIHC0SIHC2NSIHC3SIHC3NSIHC3NSIHC0NSIHC3NSIHC1eaIHC3:≥10%的肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性(IC+);IHC2及3:≥5%的肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性;IHC1/2/3:≥1%的肿瘤免疫浸润细胞PD-L1阳性;IHC0/1/2/3:所有肿瘤免疫浸润细胞PD-L1状态可评价.bORR包括研究者按照RECIST1.1标准判断的确认及未确认的PRc

最佳反应是PD.d

在治疗期间，患者由于个体剂量从1mg/kg爬升到20mg/kg接受了超过一年的MPDL3280Ae

根据研究者判断，患者任能从继续治疗中获益.截止2012年10月1日，患者初始剂量为1-20mg/kgDatacutoffApril30,2013.Soriaetal.ECC,2013.NS,非鳞癌S,鳞癌MPDL3280AIa期:NSCLC在PD表达与缓解持续期关系上的经验12例治疗缓解中的11例NSCLC患者在治疗期间及结束后保持缓解的状态d编辑ppt临床指南推荐TKI用于突变未知的复治NSCLC患者编辑ppt总结“循证医学”时代进入“精准医学”的时代肺癌精准治疗的策略：所有患者，精确诊断突变患者，精准治疗治疗患者，