ICH原料药的优良制造规范GMP指南

ICHQ7原料药的优良制造规范（GMP）指南1.引言1.1目的本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供GMP指南。以确保原料药符合预期的或应当具有的质量特性与纯度要求。本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和销售及其相关控制的一系列活动。本指南中，“应当”一词表示“只要遵循，肯定符合GMP”的各种建议。也可以采用其他方法和手段，只要他们能满足实际情况的具体需求。本指南中的“现行优良生产管理规范（cGMP）”和“优良生产管理规范（GMP）”二者目标是等同的。本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，应按国家有关法律法规管理。本指南无意详述注册/登记备案的要求、修改药典的要求。鉴于药品上市/制造授权或药品申请的情况，本指南不左右药政管理部门在审批原料药注册/登记备案方面的要求。注册/登记备案中的所有承诺必须做到。1.2法规的适用性在世界范围内，作为原料药的物质的法定分类存在差异。不管在哪个国家或地区，当某种物料被称为原料药用于药品生产时，均应实施本指南。1.3范围本指南适用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤，不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应符合所在国或区域的GMP指南。本指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南，在第18章论述。本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各种细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物在内的动物资源）及其前几道生产操作，可能应遵循GMP规范，但它们并未包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片剂和胶囊）和放射性药品。本指南第19章只适用于临床实验用药（研究用医疗产品）的原料药生产。“原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或用来生产该原料药的一种活性原料成分（其关键结构将进入原料药中）。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业协议从一个或多个供应商处购得的，也可以是由企业自制的。原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构。生产企业应当有文件说明原料药的生产起点并阐明该起点的理由。对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。对其他工艺（如：发酵，提取，纯化等）原料药加工的起点，应根据具体情况分别阐述。表1给出了原料药的起始物料引入工艺过程的起点指南。从这步开始的中间体和/或原料药生产的各步操作，应当符合本指南的有关要求。这包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤进行验证。但是，应当注意的是厂商选择某一步骤进行验证，并不一定意味着将该步骤定为关键步骤。本指南通常适用于表1中加灰色步骤，这并不是说表中所示的各步均必须完成。原料药生产中的GMP要求应当随着工艺的进行，从原料药生产的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。原料药的物理加工，如制粒、包衣或粉碎（例如制粉、微粉化）均应符合本指南。本指南不适用于原料药生产起点以前的各步操作。表1:原料药生产中本指南适用工序的说明2．质量管理2.1原则2.10参与原料药生产的每一个人都应当对质量负责。2.11每一个生产企业都应当以文件的形式建立有效的质量管理体系并予以实施。质量体系要求全体管理人员和操作人员积极参与。2.12质量管理体系应当包括组织机构、各种规程、工艺和资源，以及确保原料药符合预期质量与纯度要求所必需的一系列活动。所有与质量相关的活动都应有详细规定，并有相应的文件和记录。2.13应当设立一个独立于生产部门的质量部门，同时履行质量保证(QA)和质量控制(QC)的职责。其形式依照组织机构的规模大小，可以是分开的QA和QC部门，或者只是一个人或一个小组。2.14应当指定专人授权发放中间体和原料药。2.15所有有关质量的活动均应当及时记录。2.16任何偏离既定规程的情况都应当以文字形式记录并做出解释。关键性偏差应当进行调查，调查及其结果均应记录在案。2.17除建立了适当的系统，可允许有条件使用外(如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用），在质量部门对物料完全结束评价之前，任何物料都不得发放或投入使用。2.18应当建立各种有关的制度和规程，以便确保公司管理层能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷、产品缺陷及其相关活动（如质量投诉，召回，药监部门的管理措施等）的信息。2.2质量部门的职责2.20质量部门应当参与与质量有关的一切活动。2.21质量部门应当审核并批准所有与质量有关的文件。2.22独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。应以书面文件形式详细阐明质量部门的职责，质量部门的职责通常包括以下各项，但不限于：1.所有原料药的放行与否决。非本企业使用的中间体的放行与否决；2.建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行与拒收系统；3.在决定原料药放行前，审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室控制记录；4.确保各种重大偏差已进行调查并已解决；5.批准所有的质量标准和主工艺规程；6.批准所有与原料药和中间体质量相关的各种规程；7.确保进行内部审计（自检）；8.批准中间体或原料药的委托生产商；9.批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更；10.审核并批准验证方案和报告；11.确保对质量相关的投诉进行调查并解决；12.确保确立有效的体系，用于关键设备的维护，保养和校验；13.确保物料都经过了适当的检验并有检测报告；14.确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件；15.对产品质量情况进行回顾及审核（详见2.5节）。2.3生产部门的职责应当以文件形式阐述生产部门的职责，通常包括，但不限于以下内容：1.按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程；2.按照已批准的生产规程生产原料药或者中间体；3.审核所有的批生产记录确保记录完整并已签名；4.确保所有的生产偏差都已报告、评价，关键的偏差已做了调查，并有结论和记录；5.确保生产设施已清洁，并在必要时消毒；6.确保进行必要的校验，并有记录；7.确保厂房和设备的维护保养，并有记录；8.确保验证方案和报告的审核与批准；9.对产品、工艺或设备的变更做出评估；10.确保新的（或经过改造的）生产设施和设备通过确认。2.4内部审计（自检）2.40应当按照批准的计划进行定期的内部审计，以确认符合原料药GMP要求。2.41自检结果及整改措施应当形成文件，并报公司管理层。讨论决定的整改措施应当及时、有效地完成。2.5产品质量回顾2.50应定期对原料药的质量进行回顾性审核，以确认工艺的一致性。此种审核通常应当每年进行一次，并有记录，内容至少包括：*关键过程控制以及原料药关键测试结果的汇总及分析；*所有检验结果不符合既定质量标准的产品批号的汇总及分析；*所有关键的偏差/不符合项及有关调查的汇总及分析；*任何工艺或分析方法变更情况的汇总及分析；*稳定性考察结果的汇总及分析；*所有与质量有关的退货、投诉和召回的汇总及分析；*整改措施充分与否的汇总及分析。2.51应当对质量回顾性审核结果进行评估，以做出是否需要采取纠偏措施或需要进行再验证的结论。应有文件和记录阐明此类纠偏措施的理。讨论决定了的整改措施应当及时、有效地完成。3.人员3.1人员的资质3.10应当配备足够数量的受过适当教育、培训并具有一定经验的人员从事原料药和中间体的生产和管理。3.11从事原料药和中间体生产的所有人员的职责应当有详细的书面规定。3.12人员的定期培训应当由适当资质（格）的人员承担，内容至少应当包括员工所从事工作的岗位操作和相关的GMP。应有培训记录并应存档。应定期对培训情况进行评估。3.2人员的卫生3.20人员应当养成良好的卫生和健康习惯。3.21人员应当穿着适合其所从事生产操作的清洁工作服并在必要时更换。必要时头、脸、手和臂还应采取其它保护性用品，以免原料药和中间体受到污染。3.22人员应当避免直接接触中间体或原料药。3.23吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品仅限于与生产区隔开的指定区域。3.24患传染性疾病或身表有开放性创伤的人员不应当从事危及原料药质量的生产活动。在任何时候，任何经临床检查或经观察患有危及到原料药质量的疾病或开放性创伤的人员均应调离生产作业，直到健康状况已恢复，或者有资质的医务人员确认该员工不会危及到原料药的安全性和质量。3.3顾问3.30中间体或原料药生产和控制的顾问应当具备适当的学历，受过培训并有相应的经验，能胜任所承担的工作。3.31顾问的姓名、地址、资质和提供服务的类型都应记录在案。4.厂房和设施4.1设计与建造4.10用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。设施的设计应考虑到最大限度地减少潜在的污染。如果中间体或原料药的生产有微生物限度要求，还应当考虑到减少设施的暴露，以防微生物的污染。4.11厂房和设施应有足够空间，以便有秩序地放置设备和物料，防止混淆和污染。4.12自身具有充分保护物料能力的设备（如密闭系统或可关闭的系统），可以在户外放置。4.13通过厂房和设施的物流和人流的设计，应考虑到防止混料和污染的要求。4.14以下活动应当有指定区域或其它控制系统：*来料的接收、鉴别、取样和待验，等待放行或拒收；*中间体和原料药放行或拒收前的待验；*中间体和原料药的取样*不合格物料处理（如退货、返工或销毁）前的暂存；*已放行物料的贮存；*生产操作；*包装及贴标签操作；*实验室操作。4.15应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水（视情况而定）、肥皂或清洁剂，烘手机和一次性毛巾。盥洗室应当与生产区隔离，但应方便到达。应当根据情况提供足够的淋浴和/或更衣设施。4.16实验室区域/操作通常应当与生产区隔离。有些实验室区域，特别是用于过程控制的，可以设在生产区内，只要生产工艺操作对实验室测量的准确性没有负面影响，与此同时，实验室及其操作对生产过程，或中间体/原料药也没有负面影响。4.2公用设施4.20所有对产品质量可能有影响的公用系统（如蒸汽，气体，压缩空气和空调净化系统）都应当确认合格并进行适当监控。在超出限度时，应当采取纠正措施。应当有这些公用设施的系统图。4.21应当根据需要，配置足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统的设计和建造应当有利于降低污染和交叉污染风险至最低限度。应视生产步骤的要求，设置包括控制气压、微生物（如果适用）、灰尘、湿度和温度的设备。应特别注意原料药暴露的环境。4.22如果空气再循环回到生产区域，应当采取适当的措施，控制污染和交叉污染的风险。4.23永久性安装的管道应当有适宜的标识。可采用不同的方式完成标识，如将每根管道分别标识、用记录或文件标识、用计算机控制系统或其它方法。为避免中间体/原料药污染的风险，管道作业的位置应当合理。4.24下水道应当有足够的大小并设有空气阻尼阀或其他适当的装置，以防止倒吸。4.3水4.30应当证明原料药生产中使用的水适合于其预定的用途。4.31除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合世界卫生组织（WHO）的饮用水标准。4.32如果饮用水尚不足以保证原料的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质指标，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素的质量标准。4.33当制水工艺由生产企业承担时，为达到规定的质量，水处理工艺应当经过验证，并用适当的处置限度加以监测。4.34当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品时，则最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。4.4特殊要求4.40高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产，应当在专用的生产区进行，使用专用的设施、空气处理设备和/或工艺设备。4.41易感染、高药理活性或有毒物料（如某些甾体化合物或抗肿瘤的毒剂），也应在专用的生产区进行，除非经过验证，确立了灭活和/或清洗程序并始终实施这些规程。4.42应采取有效措施，防止人员和物料在各专用区流动时造成交叉污染。4.43剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动（包括称重、粉碎或包装）都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。4.5照明4.50所有区域都应有充足的照明，以便于清洁维护保养或其它操作。4.6排污和垃圾4.60厂房建筑及其周围排放的污水、垃圾和其他废物（如生产中的固态、液态或气态的副产物）应当以安全、及时、卫生的方式加以处理。废物的容器和/或管道应有明显的标志。4.7卫生和保养4.70生产中间体和原料药的厂房应当适当地保养、维修并保持清洁。4.71应当各种书面规程，以明确卫生的职责并详细阐述厂房和设备的清洁日程计划、所采取的方法、设备和材料。4.72必要时，为防止对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药造成污染，还应制订使用适当灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁/消毒剂的使用规程。5.生产设备5.1设计和建造5.10中间体和原料药生产中使用的设备应当设计合理并有足够的大小，其安装或放置的位置应方便使用、清洁、消毒（必要时）和保养。5.11设备的建造应保证接触原料、中间体或原料药的设备表面不会改变原料、中间体和原料药的质量并导致超出法定或其他已规定的质量标准的结果。5.12生产设备只应在已确认的操作范围内运行。5.13中间体或原料药生产过程中使用的主要设备（如反应釜、贮存容器）和永久性安装的工艺管道，应当有适当的标识。5.14设备运转所需的任何物质，如润滑剂、加热液或冷却剂，不应与中间体或原料药接触，以免影响质量，导致其超出法定或其它已规定的质量标准。应对任何偏离这一要求的做法做出评估，以确保它们对各种物料的适用性无不良影响。可能的话，应当使用食用级的润滑剂和油类。5.15应当尽量使用可关闭的设备或密封设备。若使用敞口式设备或须将设备打开时，应采取适当的预防措施，将污染的风险降至最小。5.16应当保存一套与实际设备和关键的安装（如测试设备和公用系统）相符的图纸。5.2设备保养和清洁5.20应当制订设备预防性维护保养日常计划和规程（包括职责与分工）。5.21应当制订设备清洁及清洁后允许用于中间体和原料药生产的书面程序。清洁程序应当足够详细，使操作者能以有效、重复性好的方式对各类设备进行清洁。这些程序应包括：*设备清洁的职责与分工；*清洁计划（周期），必要时包括消毒计划；*对清洁方法和材料的详细描述，包括设备清洁的清洁剂的稀释方法；*必要时，制定每个设备的拆卸和重新装配的方法，以确保正确的清洗；*拿走或抹掉上一批标识的具体方法；*保护易清洁的设备在再次使用前免遭污染的方法；*如果可行，在使用前对设备的清洁情况进行检查的方法；*必要时，确定生产结束至设备清洗之间允许的最长时间间隔。5.22设备和用具应当清洁，必要时还应进行消毒或灭菌，妥善存放，以防止污染或残留物质影响中间体或原料药的质量，导致其超出法定的或其它已规定的质量标准。5.23若设备用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的阶段性生产，应当在适当的间隔时间对设备进行清洁，以防污染物（如降解物或达到有害程度的微生物）的累积和夹带。5.24为防止交叉污染，通用设备用于不同物料时，应当进行清洁。5.25对残留物的可接受限量、清洗程序和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。5.26应采用适当的方法标明设备的内容物及其清洁状况。5.3校验5.30应当按照书面程序并在规定的周期内，对用于保证中间体或原料药质量关键的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。5.31必要时，如果有合格标准，应按照可追溯到已检定的标准的标准来对设备进行校验。5.32校验记录应予保存。5.33关键设备的当前校验状态应当清楚并有档可查。5.34不符合校验标准的仪器均不得使用。5.35关键仪器存在偏差时，应当进行调查，以确定这些偏差对自上次校正合格后，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否受到影响。5.4计算机控制系统5.40与GMP相关的计算机化系统应当验证。应根据计算机化系统应用的差异性、复杂性和重要性，来决定验证的深度和范围。5.41适当的安装确认和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于完成预期的任务。5.42经确认合格的商用软件不需要进行同一水平的试验。如果现行系统在安装时没有进行验证，要是有足够的文件记录时，可进行回顾性验证。5.43应当对计算机化系统进行足够的控制，防止未授权人员接近或改动数据。应当有防止数据丢失（如系统关闭，数据没保存）的控制措施。任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录。5.44应当有计算机化系统操作和维护的书面程序。5.45手工输入关键性数据时，输入的准确性须另行复核。这可由第二位操作人员或系统本身来完成。5.46对与计算机化系统有关并可能影响中间体或原料药质量、影响记录或测试结果可靠性的的偶发事件，应当加以记录并进行调查。5.47对计算机化系统所作的变更应当按照变更程序进行。这类变更应经过正式批准，有文件记录并经过测试。所有变更的记录都应当保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它重要元件的修改和升级。这些记录应能证明系统保持在已验证过的状态。5.48如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应设有备份系统。所有计算机化的系统都应当有数据保护措施。5.49除计算机系统之外，数据可以用第二种方式记录。6.文件和记录6.1文件系统和质量标准6.10与中间体或原料药生产有关的所有文件都应当按照书面程序进行起草、审核、批准和分发。这些文件可以是纸张或电子形式。6.11所有文件的发放、修订、替换和收回应当通过保存修订历史来控制。6.12应当制订一个文件归档规程，以保存如开发历程报告、扩产报告、技术转移报告、工艺验证报告、培训记录、生产记录、控制记录和销售记录。应当规定这些文件的保存期。6.13所有生产、控制、销售记录都应保留至该批的有效期后至少一年。对于有复验期的原料药，所有记录应当保留至该批全部发出后三年。6.14记录应当在刚做操作后及时完成，以不可擦掉的方式将内容填入预留的空白处并由记录人签名。修改记录时应当注明日期、签名并保持原来的记录仍可识读。6.15在存档期间，记录的原件或副本都应保留在相关活动发生的地方，以方便查阅。能以电子或其它方式从另一地点即时恢复的记录也可以接受。6.16质量标准、使用说明书、规程和记录保存方式可以是原件，或者真实的副本如影印本、缩微胶卷、缩微平片，或其它原始文件的准确复制件。在使用压缩技术如缩微胶卷或电子记录时，应当有获得相应纸张副本的设备和方法。6.17应当以文件的形式制订原料、中间体（必要时）、原料药和标签及包装材料的质量标准/规格。此外，中间体或原料药生产中使用的工艺助剂、垫圈等其他物料，当它们对质量有重要影响时，也应制订相应的质量标准。应以文件形式制定中间控制可接受的标准。6.18如果文件采用电子签名，它们应当手续完备并且安全可靠。6.2设备的清洁和使用记录6.20主要设备的使用、清洁、消毒和/或灭菌和保养记录应当记录日期、时间（如有必要的话）、产品、设备中加工的每批批号，以及进行清洁和保养的人员。6.21如果一种中间体或原料药的生产使用专用设备，而且该中间体或原料药的批号有可追溯性的顺序，这类设备就不需要有单独的设备记录。专门设备的清洁、保养及使用记录可以作为批记录的一部分，也可以单独保存。6.3原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录6.30以下记录应该保存，包括：*每次到货的每批原料、中间体、原料药标签和包装材料的生产商的名称，标识和到货数量；供应商的名称、供应商的控制号，或其它识别号码（如果有的话）；物料接收编号和接收日期；*所进行的任何测试或检查结果，以及由此得出的结论；*跟踪物料使用的记录；*检查和审核原料药的标签和包装材料符合规定标准的记录文件；*拒收原料、中间体或原料药的标签和包装材料的最终决定。6.31基准标签（已批准的）应当保留，用来与发放的标签作比较。6.4生产工艺规程（基准批生产和控制记录）6.40为确保批与批的一致性，每种中间体和原料药的生产工艺规程应当由一人起草、注明日期并签名，并由质量部门的另一人独立进行检查、注明日期和签名。6.41生产工艺规程应当包括：*要生产的中间体或原料药的名称，如有可能，写明文件编号；*标有名称或代码（代表质量标准）的原料和中间体完整清单。*准确说明所用的每种原料或中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不是固定的，应当写明每批的批量或产率的计算方法。此外，还应当包括数量合理的变动范围；*生产地点及使用的主要设备；*生产操作的详细说明，包括：-操作次序，-工艺参数的范围，-取样方法，过程控制及其认可标准，-某些情况下，要说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时间，-按工艺步骤或时间计算的预期产率范围。*必要时，需遵循的预防措施、注意事项，或它们的交叉索引；*为保证中间体或原料药的适用性而制定的说明，包括标签、包装材料及有时间限制的特殊的贮存条件。6.5批生产记录（批生产和控制记录）6.50每种中间体和原料药均应编写批生产记录，内容应当包括与各批生产和控制有关的完整资料。批记录发放之前，应当检查版本是否正确，是否是相应的生产工艺规程完全一致。如果批生产记录是按基准文件的另一独立部分制定的，该文件应当包括现行的生产工艺规程的编号。6.51批记录在发放时应当有一个唯一（不会重复出现）的批号或标识号，有日期和签名。连续生产时，在最终批号确定前，可以将产品代码、日期和时间结合起来作为唯一的识别符号。6.52批生产记录（批生产记录和控制记录）中每一重要步骤完成的记录文件应当包括：*日期和时间（必要时）；*主要设备（如反应釜，干燥器，磨粉机等）的标识；*要特别写明每一批生产中用的原料、中间体或任何返工物料的重量、计量单位、批号；*记录关键工艺参数的实际值；*任何已完成的取样操作；*操作者的签名，直接指导者或关键步骤复核者的签名；*过程控制和实验室的测试结果；*一定操作步骤或时间的实际收率；*中间体或原料药的包装和贴签操作的详细描述；*原料药或中间体（系商业销售品）标签的样张；*偏差及评估说明、所作的调查（必要时），或索引号（如调查报告分开存放时）；*放行测试（最终测试）的结果。6.53应当建立并遵循书面程序，对中间体或原料药不符合规格的重大偏差（或失败）进行调查。当其他批号与该偏差（或失败）相关时，还应将调查延伸到那些与此相关的其它批号。6.6实验室控制记录6.60实验室控制记录是指确保符合规定的质量要求和标准所做的所有测试的完整数据，包括各种检查和含量测定。内容包括：*所收到检测样品的描述，包括物料名称或来源、批号或其它编号、取样日期，收样数量和收样时间（必要时）；*所用每一检测方法的说明或编号；*测试方法规定的样品量（重量或单位）；标准品、试剂和标准溶液的配制及标定的数据或索引号；*除实验室仪器测得的图谱、图表和光谱（标有所测试具体物料和批号）外，还应有从每次测试得到的所有原始数据的完整记录；*与测试有关的所有计算，包括测量单位、换算系数以及等值因素等；*检测结果说明，以及如何与规定的认可标准比较的说明；*每项测试的操作者的签名以及测试的日期；*复核人的签名、日期（表明原始记录已经经过复核，数据准确、完整并符合规定的标准）。6.61应当完整保存下列记录：*已制定分析方法的任何修改；*实验室仪器、设备、仪表和记录装置的定期校验；*原料药所有的稳定性测试数据；*超标（OOS）的调查。6.7批生产记录的审核6.70应当制定并遵循批生产记录(包括包装和贴签)和实验室控制记录审核和批准的书面规程。以便在做出放行或销售的决定前，确定中间体或原料药是否符合规定标准。6.71在一批原料药放行或销售之前，关键工序的批生产记录和实验室控制记录应当由质量部门审核和批准。非关键性工序的生产和实验室控制记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其它部门审核。6.72在决定批放行前，所有偏差，调查和超标（OOS）报告都应当作为批记录的一部分进行审核。6.73质量部门可将发放中间体的职责和权力委派给生产部门，发往外单位的中间体除外。7.物料管理7.1控制通则7.10应当有书面程序阐明物料的接收、标识、待验、贮存、搬运、取样、测试和批准或拒收。7.11原料药和/或中间体生产厂应当有对关键原料供应商的评估系统。7.12应当按质量部门批准的标准从一个或多个供应商处采购物料。7.13如果关键物料的供应商不是该物料的生产商，原料药或中间体的生产商应当知道该物料生产商的名称和地址。7.14关键原料的供应商的变更应当参照第13章“变更控制”进行。7.2接收和待验7.20物料接收时需进行验收，应当目测检查物料每个或每组包装容器的标签是否正确（包括品名，如果供应商所用名称与内部使用的名称不一致，应当检查其相互关系）、容器是否损坏、密封是否受损，是否有损坏或污染的证据。物料在取样、检查或检验并放行前，应存放在待验区。7.21进厂原物料与现有的库存（如储仓中的溶剂或货物）混放之前，应有正确的标识、经检验测试（必要时）并放行。应有规程防止把来料错放到现有的库存中。7.22对于非专用槽车运送的大宗物料，为避免来自槽车所致的交叉污染。可采用以下的一种或几种方法：*清洁证书*对微量残留物进行测试*对供应商进行审计7.23大的储存容器及其随附的配件、进料和出料管都应当有适当的标识。7.24应将每个或每组物料容器（几批）的物料人为指定为批（划分批号），并标上专一性编号、批号或接收号。此号码应当用于记录每批的处置情况。应当有一个识别每批物料所处状态的系统。7.3进厂物料的取样与测试7.30除7.32中指出的物料外，每批物料至少要做一个鉴别试验。如原料药生产厂有供应商审计体系时，供应商的分析报告可以用来替代其他项目的测试。7.31批准的供应商的核准应有一评估资料，该资料有足够的证据（如过去的质量记录）证明该生产商始终都能提供符合质量标准的物料。至少应当对三批物料作全检之后，方可减少全检的次数。然而，至少每隔一定时间应当进行一次全检，并与生产商分析报告进行比较。分析报告的可靠性应当定期进行检查。7.32当能取得生产商的分析报告，证明这些原料符合规定的质量标准时，工艺助剂、有害或剧毒的原料、其它特殊物料、或转移到公司控制范围内的另一个部门的物料不用测试。对容器、标签和批号记录进行目测检查，以确认这些物料。对这些物料不作现场测试时应当说明理由并有正式记录。7.33取样应当能代表被取的那批物料。取样方法应当规定：取样的容器数，取样部位，每个容器的取样量。取样容器数和取样量应当根据取样方案而定。取样方案的制定要综合考虑物料的重要性、可变性、供应商过去的质量情况，以及分析需用量。7.34应当在规定的地点，按规定的方法取样，以避免取样的物料被污染，或污染其它物料。7.35被取样的容器应当小心开启，取样后重新密封。应在这些容器上做“已取样”的标记。7.4储存7.40物料的搬运和贮存应当防止降解、污染和交叉污染。7.41纤维板桶、袋装或箱装物料应当离地贮存，并根据情况留出适当空间便于清洁和检查。7.42应保证贮存期内物料的贮存条件不影响物料的质量。物料的管理通常应遵循“先进先出（老的库存先用掉）”的原则。7.43如果识别标签保持清晰，容器在开启和使用前能进行适当清洁，某些装在适当容器中的物料可以存放在室外。7.44不合格物料应当有不合格标识，并用待验系统控制，以防止未经许可而用于生产。7.5重新评估7.50必要时（如长期存放或暴露于热或潮湿的环境中），应当根据情况对物料重新进行评估，以确定其适用性。8.生产和过程控制8.1生产操作8.10用于生产中间体和原料药的原料应当在适宜的条件下称重或量取，以便不影响其适用性。称重和测量装置应当达到规定的精度。8.11如果将某物料分装，供以后的生产中使用，应当使用适当的分装容器。分装容器应做好标识并有下列信息：*物料的名称和/或代号；*接收号或控制号；*新容器中物料的重量或数量；*必要时，标明复验或评价日期。8.12关键的称重、测量或分装操作应当有人复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当检查该物料确是中间体或原料药的批记录中规定的物料。8.13其它关键活动应当有人复核或有类似的控制手段。8.14应将不同生产步骤的实际收率与预计收率作比较。预计收率的范围应根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键生产工序收率的各种偏差进行调查，以确定它们对相关批最终质量的影响或潜在影响。8.15任何偏差都应当记录并作解释。任何关键的偏差应当进行调查。8.16应当用直接标在每个设备上，或者用记录法、计算机控制系统或其它替代的方法标明主要设备的运行状态。8.17需要返工或重新加工的物料应予控制，防止未经批准投入使用。8.2时间控制8.20应遵循生产工艺规程（见6.40）中规定的时间限制，以保证中间体和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并进行评价。时间限制并不适用于生产中有一目标值（如pH调节、氢化、干燥至预设标准）的情况。因为在此情况下，反应的终点或加工步骤的完成是由取样和测试来确定的。8.21有待进一步加工的中间体应当在适宜的条件下存放，以确保其适用性。8.3过程中的取样和控制8.30生产步骤的运行状态，会影响中间体及原料药的质量特性，应制订书面规程，对生产加工过程进行监控。应根据开发阶段获得的资料或以往生产数据来确定加工过程中控制的程序及控制标准。8.31综合考虑所生产中间体和原料药的特性，反应类型，加工步骤以及该工序对产品质量影响的大小等因素来确定可接受的标准，检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越严（如分离，纯化）。8.32关键的中间控制（和关键工艺监控），包括控制点和控制方法，应当书面规定，并经质量部门批准。8.33中间控制可以由生产部门有资质的人员来承担，对工艺的调整也可以事先不经质量部门批准，只要调整的范围是在质量部门预先规定的限度以内。所有测试及结果都应当记录在案并归入批记录。8.34应当制定书面程序，详细阐述在加工中的物料、中间体和原料药的取样方法。应当基于科学合理的取样实践来制订取样方案和取样程序。8.35阴干规程进行中间取样，防止污染所取的样品和其他中间体或原料药。应制订各种规程，保证取样后样品的完整性。8.36中间控制的目的是工艺监控和工艺调整，因此，中间控制结果超标OOS）通常不需要进行调查。8.4中间体或原料药的混批8.40本指南中，混合是将同一质量标准的物料合并在一起得到一个均一的中间体或原料药的加工过程。在加工过程中将来自同一批号的几部分（例如同一结晶批号由几次离心机收集的料）混合，或者将几个批号来的部分物料混合在一起作进一步加工，看作是生产工艺的一部分，而不是混合。8.41不合格的批号不能与其他批号混合在一起来达到符合质量标准的目的。混合的每一个批号都应该是用规定的生产工艺生产，单独检测并符合相应的质量标准，方可混合。8.42可接受的混合操作包括（但不限于）：*将小批混合，增大批量；*将多批同一中间体或原料药的尾料（如分离的相对较少量的物料）混合成为一个批号。8.43混合过程应当充分控制并有记录，混合后的批号必要时应进行测试，以确认是否达到质量标准。8.44混合过程的批记录应能追溯到混合前的每个单独批号。8.45如果原料药的物理性质至关重要（例如，用于固体口服制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应予验证，以证明混合后的批均匀性。验证还应当包括对关键特性（如粒度分布，堆密度和松密度）的测试，因混合可能会对这些特性产生影响。8.46如果混合可能对稳定性产生不良影响，则应对最终的混合批进行稳定性试验。8.47混合批号的有效期或复验期应当以混合物中生产日期最早的尾料或批次的批号为基准。8.5污染控制8.50在充分控制的前提下，同一中间体或原料药的剩余物可以被带入后续的数个连续批号中。例如，黏附在微粉机壁上的残留物，离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿的结晶，将物料转至下一步工序时无法从反应器中彻底放尽的物料。此类带入不得引入降解物或微生物的污染，不得给原料药的杂质状况带来不良影响。8.51生产操作应当防止中间体或原料药被其它物料污染。8.52原料药精制后的操作，应当采取预防污染的措施。9.原料药和中间体的包装和贴签9.1总则9.10应当有书面规程阐述包装和贴签用物料的接收、鉴别、待验、取样、检查和/或测试、放行和搬运。9.11包装和贴签用物料应当符合规定的质量标准。不合格者要拒收，以防止在生产操作中误用。9.12每次运来的标签和包装材料应当有接收、检查或测试、以及合格还是拒收的记录。9.2包装材料9.20容器应当能够保护中间体和原料药，使其在运输和建议的贮存条件下不会变质或受到污染。9.21容器应当清洁，如果中间体或原料药有特性要求时，还应消毒，以确保其适用性。容器应无反应活性、加和性或吸附性，以免影响中间体或原料药的质量，使其超出质量标准的限度。9.22重复使用的容器，应当按照规定程序进行清洁，并将容器上的原有标签除去或涂毁。9.3标签发放与控制9.30只有获准人员才能进入标签贮存区。9.31应当建立标签数额平衡的规程，发出的、使用的加上退回的标签数量应一致，并对已贴签的容器数和发出的标签数之间的差额做出评估。对这种差额，应作调查，调查结果应当由质量保证部批准。9.32所有剩余的印有批号或与批有关内容的标签都应当销毁。退库标签应当有适当的标识，其保留和贮存方式应能防止混淆和差错的发生。9.33废弃的和过期的标签应予销毁。9.34应当对包装操作中使用的标签打印设备进行监控，以确保所有打印内容与批生产记录中的内容相一致。9.35应当仔细检查供某批使用的已打印标签的标识，此标识必须与主（基准）生产记录的规定相一致。检查结果应当记录在批生产记录中。9.36批生产记录中应保留已打印标签有代表性的样张。9.4包装和贴签操作9.40应制订书面规程，确保包装材料和标签的正确使用。9.41帖签操作的设计应防止混淆。不同中间体或原料药的包装贴签操作区域应设物理或空间的隔离。9.42中间体或原料药容器的标签上应注明名称、识别代码和产品批号。如中间体或原料药对储存条件有特殊要求时，还应注明储存条件。9.43如果中间体或原料药要向生产商的物料管理系统控制范围以外运输，标签上还应当包括生产商的名称、地址，装量，特定的运输条件和其它特殊的法定要求。有失效期的中间体或原料药，其标签和分析报告单上应当注明失效期。对于有复验期的中间体或原料药，标签和/或分析报告单上应当注明复验期。9.44包装和帖签设施应当在使用前进行检查，以确定下一次包装操作不需要的所有物料都已清除。应在批生产记录、设备日志或其它形式的记录中记录清场检查的结果。9.45应当检查已包装和帖签的中间体或原料药，以确保该批容器和包装的标签正确无误。该检查应当作为包装操作的一部分。检查结果应当记录在批生产或控制记录中。9.46需向生产商的物料管理系统控制范围以外运输的中间体或原料药的容器应采用特殊的密封形式，以至一旦密封破损或遗失，收货者会留意到其内容物有可能被动过。10.储存和分发10.1入库程序10.10应当有合适的贮存设施，能在适当的条件下贮存所有物料（必要时控制温度和湿度）。对保持物料特性至关重要的贮存条件，应予记录。10.11除非另有其它系统可以防止待验的、不合格的退回或召回的物料的误用或未经许可擅自使用，应当为以上物料设单独的临时存放区，直至作出将来如何使用的决定。10.2分发程序10.20原料药和中间体经质量部门放行后才能分发给第三方。经质量部门授权并有适当的控制及文件记录，可允许待验的原料药和中间体在公司的控制范围内，由一个部门转运到另一部门。10.21原料药和中间体的运输方式不得对其质量产生负面影响。10.22原料药或中间体的特殊运输或贮存条件应当在标签上注明。10.23生产企业应当确保运输原料药或中间体的合同接受方（承包人）了解并遵循所规定的贮运条件。10.24应当建立一个系统，以快速查明每批中间体和/或原料药的分发情况并方便召回产品。11.实验室控制11.1控制通则11.10独立的质量部门应当有受其支配的、足够的实验室设施。11.11应有书面规程，详细阐述物料取样、测试、物料批准或拒收，和实验室的记录及保存。实验室记录应当按照6.6节中所述要求保存。11.12所有的质量标准，取样方案和测试程序都应当科学合理、完善，以确保原料、中间体、原料药，标签和包装材料能达到规定的质量和/或纯度标准。质量标准和测试方法应当与注册/备案登记申报材料中的一致。可以有注册/申报资料中没有收载的附加质量标准。质量标准、取样方案和检验方法及其变更，应当由相关的部门起草，并由质量部门审核、批准。11.13应当根据生产工艺的可接受标准及其一致性来制订合适的原料药质量标准。质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质，残留溶剂）。如果原料药有微生物纯度的要求，应当制订总菌落数和致病菌的控制限度标准，并达到此标准。如果原料药有内毒素控制的要求，应当制订内毒素限度标准，并执行此标准。11.14应当遵守实验室控制规程，在操作时及时记录。对上述程序的任何偏离都应当有记录并作出解释。11.15任何超标的结果都应当按照规定程序进行调查并有记录。该程序要求对数据进行分析，评价是否存在重大问题，明确整改措施并得出结论意见。出现检验结果超标后，应按照规程重新取样和/或重新测试。11.16应当按照书面程序来配制试剂和标准溶液并贴标签。分析试剂或标准溶液必要时可采用“用至----”日期的表达形式。11.17必要时，原料药生产应合适的一级标准品。每一个一级标准品的来源均应有可溯源的记录文件。应按供应商的建议储存和使用每个一级标准品并作相应的记录。从官方认可的渠道获得的一级标准品，只要储存条件和供货商建议的一致，通常无需检验即可使用。11.18无法从官方认可的货源处获得一级标准品时，应该制备一个“内部基本标准品”。应当做必要的测试，以完全确定该基本标准品的鉴别和纯度。测试记录应予保存。11.19二级标准品应用适当的方法来制备，鉴别，测试，批准并储存。每一批二级标准品在第一次使用前，应当与基本标准品进行比较，来确定其适用性。每一批二级标准品应当根据书面方案，定期进行重新标定。11.2中间体和原料药的测试11.20每一批中间体和原料药都应当进行适当的实验室测试，以确定是否符合质量标准。11.21每一种原料药都应当有杂质概况，用以描述典型批号中存在的已确定和未确定的杂质，该产品由受控的生产工艺制备得到。杂质概况应当包括观测到的杂质的鉴别或其定量分析的指标（如保留时间）、杂质量，以及已确定杂质的类别（如有机的、无机的、溶剂）。杂质概况一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关。从植物或动物组织中得到的原料药通常不一定要有杂质概况。对生物制品的要求见ICH指南Q6B。11.22应定期将杂质概况与药政申报中的杂质概况，或与以往的杂质数据比较，以查明原材料、设备运行参数或生产工艺的修改所造成的原料药的变化。11.23对中间体或原料药有微生物质量要求时，应对每一批中间体和原料药进行微生物学检查。11.3分析方法的验证见第12章11.4分析报告单11.40必要时，应当为每一批中间体或原料药出具可信的分析报告单。11.41分析报告单应当提供中间体或原料药的名称，必要时包括其等级（如粉末、结晶）、批号和放行日期。有有效期的中间体或原料药，应当在标签和分析报告单上注明失效期。有复验期的中间体或原料药，应当在标签和/或分析报告单上注明复验期。11.42报告单应当列明按药典或客户要求所做的各项测试，包括可接受的限度和得到的数据结果（如果测试结果是数值）。11.43报告单应当由质量部门的指定人员注明日期并签名，此外，还应注明原生产商的名称、地址和电话。如果检验是由重新包装者或重新加工单位完成，则分析报告单应当注明重新包装者/重新加工单位的名称、地址和电话，并附注原生产商的名称。11.44如果由重新包装者/重新加工单位、代理人，中间人或由其代表出具新的报告单，这些报告单上应当注明完成该试验的实验室的名称、地址和电话。还应当附注原生产商的名称和地址及原始的分析报告单，并附上原始检验报告单复印件。11.5原料药的稳定性监测11.50应当建立一个书面的连续监测计划，以监测原料药的稳定性。稳定性监测的结果应用于确定适当的贮存条件、复验日期或有效期。11.51稳定性考察规程应经过验证，并能指示产品稳定性。11.52稳定性考察样品存放容器应与销售产品的容器相仿。例如，如果原料药是装袋后放在纤维桶里销售的，稳定性样品也可以采用类似的或相同的包装，但尺寸可以小一些。11.53头三个销售批号通常应列入稳定性监测计划，以确认复验期或有效期。然而，如果以前的研究数据表明原料药的稳定性至少在两年以上时，则可少于三批。11.54此后，稳定性计划中每年至少再加一批（除非当年不生产）。此批每年至少需测试一次，以确认稳定性。11.55对于储存期较短的原料药，测试应当更频繁。例如，储存期不超过一年的生物技术/生物制品或其它原料药，头三个月内应当每月测试，随后每三个月测试一次。如果有数据表明原料药的稳定性不受影响，可以考虑将测试间隔放长（如9个月）。11.56根据情况，稳定性考察的储存条件应当与ICH稳定性指南一致。11.6有效期和复验期11.60当一个中间体已制订了有效期或复验期，此中间体要转移到生产商物料管理系统控制范围以外，有效期或复检期就应以现成的稳定性数据为依据（如公开发表的数据、测试结果）。11.61原料药的有效期或复验期应当基于稳定性研究所得数据的评估。常见的做法是使用复验期，而不使用有效期。11.62如果（1）中试批号采用的生产方法和规程和商业生产规模的最终工艺相似，而且（2）中试原料药的质量代表了商业生产规模产品的质量，则原料药的有效期或复验期可以按中试规模的考察结果初步确定。11.63应当取具有代表性的样品进行复验。11.7留样11.70留样的包装和储存是为了今后可能会对原料药批质量进行评价，而不是以将来的稳定性测试为目的的。11.71适当标识的每批原料药留样时间应为效期后一年，或销售后三年，以较长时间者为准。有复验期的原料药，留样时间应为商全部销售完该批号后三年。11.72适当标识的每一批原料药留样应当储存在与市售品相同的包装材料中，或同样的包装系统中，或比市售品更好的包装容器中。应当留足够的量可进行至少两次法定的全检，或者没有药典专论时，两次质量标准的全检分析。12.验证12.1验证方针12.10公司的验证总方针、验证目的和方法（包括生产工艺、清洁规程、分析方法、过程控制测试规程以及计算机系统）以及负责设计、审核、批准和验证各阶段文件记录的人员都应有明文规定。12.11关键的工艺参数/属性通常应当在开发阶段或根据历史的数据确定，应规定重复性工艺操作的必要范围。包括：*确定原料药产品的关键属性；*确定可能影响原料药关键质量属性的工艺参数；*确定常规生产和工艺控制中每个关键工艺参数的范围。12.12验证还应当扩大到那些对原料药质量和纯度至关重要的操作。12.2验证文件12.20应当有书面的验证方案，阐明如何进行某个工艺的验证。验证方案应当由质量部门和其他指定的部门审核并批准。12.21验证方案应阐明验证的关键工序、认可标准需进行验证的类型（回顾性、预验证、同步验证）和验证试验的次数。12.22应当拟定一份验证报告，此报告交叉引用验证方案的数据，汇总验证的结果，对偏差进行说明，提出变更或整改建议，并作适当结论。12.23对验证方案的任何偏离均应记录、归档并作适当说明。12.3确认12.30在工艺验证活动开始前，应当完成关键设备和辅助系统的确认。确认一般是由以下几项活动，他们可单独进行，也可组合起来实施：*设计确认（DQ）：有文件和记录的各种审核和检查，以证明设施、设备或系统适用于预期的目的；*安装确认（IQ）：有文件和记录的各种审核和检查，以证明已安装或调整过的设备或系统符合设计、生产厂建议和/或用户的要求；*运行确认（OQ）：有文件和记录的各种审核和检查，以证明安装并经调整过的设备或系统能在预期的运行范围内正常运行；*性能确认（PQ）：有文件和记录的各种试验、审核和检查，以证明设备及辅助系统连接后，能有效的、稳定的运行，其结果符合批准的工艺和质量标准。12.4工艺验证的方法12.40工艺验证（PV）是证明工艺在确定的工艺参数范围内运行时，能持续有效地生产出符合预定的质量标准和质量属性的中间体或原料药的有文件记录的一系列活动。12.41验证方法有三种，预验证是首选的方法，但在其它场合下，也可以采用其他方法。这些方法及其适用范围见下文。12.4212.1中所定义的所有原料药生产工艺一般都应当进行预验证。只有原料药工艺的预验证完成后，用该原料药制成的制剂方可开始销售。12.43由于原料药生产批号有限，原料药不是经常生产，或原料药是用验证过的但已变更的工艺生产，难以从原料药的连续生产中得到现成的数据时，可进行同步验证。同步验证完成之前，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试，这些批号可以放行并用于最终制剂药的商业销售。12.44某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可以例外地进行回顾性验证。这一验证方法适合于下列情况：1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2.已确立了合适的过程控制和认可标准；3.除了操作人员失误或设备故障外，从来没有出现过较大的工艺/产品的不合格问题；4.原料药的杂质概况已确定。12.45回顾性验证所用的批号应当是此阶段中的所有批号的代表批号，包括任何不合格的批号。而且应当有足够的批数来证明工艺的稳定。为了对工艺进行回顾性验证，必要时可用测试留样来获取验证数据。12.5工艺验证的程序12.50生产工艺验证的运行次数，应当由工艺的复杂性或工艺变更的大小来决定。预验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号可作为一个指导性意见，但在某些情况下，需要更多的批号才能保证工艺的一致性（例如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药工艺）。回顾性验证一般需要审查10到30个连续批号得到的数据，方可评估工艺的一致性，但是，如果有充分理由，审查的批数可以少些。12.51工艺验证期间，应对关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。12.52工艺验证应证明，每一个原料药的杂质概况都在规定的限度内。杂质概况应当与以往的数据相似或更好，如果可能，应与工艺开发阶段确定的杂质概况及临床和毒理研究批号的杂质数据相比较，杂质情况应相似或更好些。12.6已验证系统的定期审核12.60应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然运行在已验证的状态。如果系统或工艺没有大的变动，而且质量回顾证实系统和工艺能始终如一地生产着符合质量标准的物料，通常就不必再验证了。12.7清洗验证12.70清洗程序通常应进行验证。一般来说，清洗验证应当针对污染及物料夹带易给原料药质量带来最大风险的地点及工艺步骤。例如，在生产的前期阶段，可能没有必要验证设备的清洗程序，因为后面的纯化步骤可去除残留。12.71都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就可选择代表性的中间体或原料药来作清洗验证的参照物。应当根据溶解度，清洗难度，以及残留物的限度来选择清洗验证参照物。而残留物的限度则须依据效价、毒性和稳定性计算而定。12.72清洗验证方案应当描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洗标准、要监控的参数、以及分析方法。该方案还应规定需取样品的类型，如何取样及标记。12.73取样方法应包括擦拭法、淋洗法或其他方法（如直接萃取法，如果合适的话），同时检测不溶性和可溶性的残留物。所用的取样方法应当能定量地检测出清洗之后设备表面的残留物。由于设备的设计和/或工艺限制（如软管的内表面，输送管道，反应釜的开口很小或反应釜处理有毒物质，又如微粉粉碎机，流化床式微粉机这类小的复杂设备），很难触及与产品接触的表面时，擦拭取样就不太实际。12.74应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每一个分析方法的检测限必须足够灵敏，足以检测到残留物或污染物的规定的可接受水平。应当规定方法可达到的回收率。残留物的限度应切实可行，可检测，并根据最有害的残留物来确定。此限度标准可以根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定。12.75有些工艺过程，需要降低原料药中的总微生物数或内毒素污染水平，另一类工艺，如生产无菌制剂产品的非无菌原料药工艺，特别关注微生物及内毒素类污染问题，因此，设备清洗/消毒的研究中，应当对此详细阐述。12.76清洗程序经验证后，应当定期进行监测，以确保这些程序在日常生产中的有效性。设备的清洁程度可以通过测试或目测来监控。目测能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重的污染。12.8分析方法的验证12.80分析方法应当进行验证，除非采用的方法列在相关的药典或其它公认的参照标准中。然而，所有测试方法的适应性应当在实际使用条件下确认，并有相应的文件及记录。12.81方法验证应当包括ICH分析方法验证指南中对性状的考虑。方法验证的实施应当与分析的目的和原料药生产工艺的步骤相适应。12.82应当在分析仪器设备的确认完成后，再着手分析方法的验证。12.83对已验证过的分析方法的任何修改都应有完整的记录。这类记录应当包括修改的理由和充分的数据，以证实该修改的方法和规定的方法同样准确、可靠。13.变更的控制13.10应当建立正式的变更控制系统，以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。13.11应有书面程序对原料、质量标准、分析方法、设施、公用系统、设备（包括计算机硬件）、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件所作的各种变更进行鉴别、文件记录、适当的审核批准。13.12任何与GMP有关的变更建议都应当由相应的部门进行起草、审核和批准，并报质量部门审核批准。13.13应当评估所建议的变更对中间体或原料药质量的潜在影响。一种分类方法可能有助于确定测试、验证和文件记录是否充分，是否足以说明验证工艺变更的合理性。可以根据变更的性质，范围/程度及变更对工艺的影响将变更分类（如，次要的或主要的）。一个已验证工艺的变更需要进行哪些验证试验、做什么样的附加测试，这些需要科学的判断。13.14已批准的变更实施前，应当采取措施确保与变更有关的文件都已修订。13.15变更实施后，应当对变更之后生产或测试的头几个批次进行评估。13.16关键的变更对规定的复验期和有效期的可能影响应进行评估。如有必要，可以将用修改了的工艺生产的中间体或原料药的样品列入加速稳定性考察计划，并/或列入稳定性监测计划。13.17应将生产及工艺控制步骤所作的变更（可能影响原料药质量的）情况，通知目前制剂生产商。14.物料的拒收和再利用14.1拒收14.10不合格中间体和原料药应有不合格标志，并隔离。这些中间体和原料药可以按下述方法进行返工或重新加工。不合格物料的最终处置情况应有记录。14.2返工14.20将不符合标准或规格的中间体或原料药返回工艺过程，重复规定的生产工艺中的某一结晶步骤或其它化学或物理处理步骤（如蒸馏、过滤、层析、粉碎），这种做法通常是可以接受的。然而，如果大多数的批号都要返工，那么该返工就应当作为常规生产工艺的一部分。14.21经中间控制的测试表明某一工艺步骤尚未完成，从而继续进行该步操作，属于正常生产，不属于返工。14.22将未反应的物料返回某一工序，并重复化学反应，属于返工，除非这一过程已列入常规的生产过程。这种返工前，应仔细评估，以确保中间体或原料药的质量不会因可能形成的副产物和过度反应物而受到负面影响。14.3重新加工14.30不合格批号进行重新加工前，应对造成不符合的原因进行调查。14.31重新加工的批号应作评估、测试及稳定性测试（必要时），并有完整的文件和记录，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。同步验证常常是重新加工程序验证的适当手段。它用一个方案同时确定了重新加工程序（如何进行）和预期结果。如果只有一批产品需要重新加工，一旦被认可，即可写一份报告，该批即可放行。14.32应有书面规程，将每一重新加工批的杂质概况与正常工艺生产的批进行比较。如果常规分析方法不足以说明重新加工批的特性，应采用另外的方法。14.4物料与溶剂的回收14.40如果有经批准的回收方法，且回收的物料符合使用标准，则反应物、中间体或原料药的回收（从母液或滤液中）是可以接受的。14.41溶剂可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用，只要回收过程得到了控制和监测，能确保在重新使用或与其它批准的物料混合前，符合一定的标准。14.42新鲜的和回收溶剂/试剂可以混合，如果有足够的测试数据表明它们对生产工序的适用性。14.43回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应有完整的记录文件。14.5退货14.50退回的原料药或中间体应当鉴定，并隔离。14.51如果中间体或原料药退货前或退货期间的储存或运输条件有问题，或者包装容器的状况可能影响质量，退回的中间体或原料药应当根据情况进行返工、重新加工或销毁。14.52退回的中间体或原料药应有记录。每次退货应记录如下内容：*收件人姓名和地址；*退回的中间体或原料药、批号和数量；*退货原因；*退回中间体或原料药的使用或处置意见。15.投诉与召回15.10所有与质量有关的投诉，无论口头或书面的，都应根据书面规程作好记录并进行调查。15.11投诉记录应当包括：*投诉人姓名地址*递交投诉材料人的姓名（必要时包括职位）和电话*投诉性质（包括原料药名称和批号）*收到投诉的日期*最初采取的措施（包括日期和执行者的身份）*随后采取的任何措施*对投诉人的回复（包括发出回复的日期）*对该批中间体或原料药的最终处置15.12投诉记录应予保存，旨在评估其变化趋势、涉及产品的投诉频率及其严重性，以便采取更多的，即时的（必要时）纠正措施。15.13应当有书面程序规定在何种情况下应当考虑召回中间体或原料药。15.14召回程序应明确参与召回评估的人员、启动召回的方法、召回应当通知到的对象、以及召回后物料的处理方法。15.15如果情况严重或可能威及生命，则应当通知地方、国家或国际当局，并征求其建议。16.委托生产商（包括实验室）16.10所有接受委托的生产商（包括实验室）应当遵循本指南所规定的GMP。应当特别注意防止交叉污染，并保持可追溯性。16.11合同委托方应当对接受委托的生产商（包括实验室）进行评估，以确保在委托地的各种操作符合GMP。16.12合同委托方与合同接受方之间应当有经过认定的书面合同或正式协议书，详细规定各方的GMP责任，包括质量措施。16.13合同应当允许合同委托方对合同接受方的设施进行GMP审计。16.14在允许分包的情况下，未经合同委托方事先的评估和批准，合同接受方不应当将合同中委托给他的工作转包给第三方。16.15生产和分析记录应当保存在生产厂，并随时可供调阅。16.16应当在通知合同委托方，并得到批准后，才可以对工艺、设备、测试方法、规格标准或其它合同要求进行变更。17.代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者17.1适用范围17.10本章内容适用于除原生产商以外，从事贸易和/或购买、重新包装、重新贴签、处理、分发和储存原料药或中间体的任何一方。17.11所有的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装和重新贴签者都必须遵循本章的GMP要求。17.2经销的原料药和中间体的可追溯性17.20代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者应完整地保持所经销原料药和中间体记录的可追溯性。应记录归档并随时可查的文件包括：*原生产商的身份*原生产商的地址*订单*提货单（运输文件）*收货记录*原料药或中间体的名称或命名*生产商的批号*运输和发货记录*所有有效的分析报告单，包括原生产商的*复验期或失效期17.3质量管理17.30代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当按第2节的规定建立并执行一个有效的质量管理系统。17.4原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检17.40原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检应当按本指南的要求管理，以避免混淆、标志脱落或纯度受到影响。17.41重新包装应在适当的环境条件下进行，以避免污染和交叉污染。17.5稳定性17.50原料药或中间体的重新包装所使用的容器与原料药或中间体的生产商所使用的不同时，应进行稳定性研究，以确认规定的失效期或复验期。17.6信息的传递17.60代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当将从原料药或中间体生产商全部质量及药事信息转达给客户，反之亦然。17.61将原料药或中间体销售给客户的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者，应当提供所供原料药或中间体的原生产商的名称和原批号。17.62当药品主管部门需要时，代理还应提供原生产商的身份和标识。原生产商可直接或通过其授权代理向药政当局作回复。（此处“授权”是指由原生产商所作的授权），这取决于原料药或中间体的原生产商和授权代理之间的法律关系。17.63应当遵循第11.4节所述有关报告单的要求。17.7投诉和召回的处理17.70参照第15章的要求，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应保留向他们提出的所有投诉和召回的记录。17.71如果情况允许，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当与原料药或中间体的生产商一起审阅投诉，以确定是否应当与其它收到该原料药或中间体的客户，或者药政当局一起决定是否采取进一步的措施。应当由合适的一方对投诉和召回的原因进行调查，并记录备查。17.72如果投诉是针对原料药或中间体的原生产商，由代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者保存的记录文件中应当包括从原料药或中间体原生产商处得到的答复意见（包括日期和资料）。17.8退货的处理17.80退货应当按照14.5节进行处理。代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留原料药或中间体的退货文档。18.用细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南 18.1总则18.10第18节旨在描述利用天然或重组有机体对通过细胞培养或发酵生产的原料药或中间体的一些在前面章节中没有充分阐明的特殊控制。不要将此节作为一个孤立的章节，因为，从总体上看，本指南中其他章节的GMP原则均适用于本节。值得注意的是尽管生产小分子的“经典”工艺的发酵原理和用重组或非重组有机体生产蛋白质和/或多肽的发酵原理是一样的，但是，控制程度有所不同。本章节将在适当的地方阐述这些不同点。总的来说，用于生产蛋白质和多肽的生物技术，其工艺控制要求要严于经典的发酵工艺。18.11“生物技术”是指用重组DNA、杂交瘤或其它技术产生或改良的细胞或生物来生产原料药。用生物技术生产的原料药通常由蛋白质和多肽这类高分子量的物质组成，本节将介绍这类物质的GMP指南。有些低分子量的原料药，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类也可以用重组DNA技术来生产。对此类原料药的控制程度与经典发酵的相似。18.12“经典发酵”是指用自然界存在的和/或以传统方法(如，辐照或化学诱变)改良的微生物来生产原料药的工艺。用“经典发酵”生产的原料药通常是低分子量的产品。如抗生素、氨基酸、维生素和糖类。18.13用细胞培养或发酵来生产原料药或中间体包括生物工艺过程，诸如细胞培养，从活体生物提取和纯化物质等。值得注意的是，还可能有一些诸如物理化学改良的生产工艺，它们是生产工艺的组成部分。所用的原料(培养基、缓冲成分)可能为微生物污染创造了可能。根据原料药或中间体的来源、制备方法和预期用途，可能有必要在生产和工艺控制的适当阶段控制微生物、病毒污染和/或内毒素。18.14生产过程的所有阶段都应当建立必要的控制，以保证中间体和/或原料药的质量。尽管本指南从细胞培养/发酵步骤作为起点，但是前期步骤(如建细胞库)应当在必要的工艺控制条件下进行。本指南涵盖了由小瓶细胞库至生产使用的细胞培养/发酵过程。18.15应当采取适当的设备和环境控制手段来将污染的风险降低到最低程度。环境质量的认可标准和监控的频率应当根据生产步骤和生产条件(敞口，密闭，或封闭系统)而定。18.16以下各项通常应有工艺控制：*工作细胞库的维护(必要时)；*接种和扩大培养；*发酵/细胞培养过程中关键操作参数的控制；*细胞生长、存活率(大多数生物技术工艺)和生产能力的监控；*收集和纯化工艺过程-去除细胞、细胞碎片和培养基组分，需保护中间体和原料药不受污染(特别是微生物学特征)，保持质量；*在适当的生产阶段进行生物负载控制，必要时进行内毒素的控制；*ICH指南Q5A“生物制品的质量：从人体或动物源细胞得到的生物制品的病毒安全性评估”中描述的生物制品的病毒安全性。18.17必要时，应证明培养基、宿主细胞蛋白、其它与工艺有关的杂质、与产品有关的杂质和污染物的去除效果。18.2细胞库的维护和记录的保存18.20只有经授权的人员才能进入细胞库。18.21细胞库的储存条件，应能保持细胞存活并防止污染。18.22细胞库中小瓶细胞的使用和储存条件应有记录。18.23应对细胞库定期监控，以确定其适用性。18.24有关细胞库的详细论述请参见ICH指南Q5D“生物制品的质量：用于生物技术/生物制品生产的细胞基底的来源和鉴定”。18.3细胞培养/发酵18.30需在无菌操作条件下添加细胞基底、培养基、缓冲液和气体时，应当采用密闭或封口系统。如果初始容器接种或转种或加料(培养基，缓冲液)使用敞口容器操作，应有在线控制措施和规程将污染的风险减少到最低限度。18.31当微生物污染可能危及原料药质量时，敞口容器的操作应当在生物安全柜或相似的控制环境下进行。18.32操作人员应当穿着适宜并在处理培养基时采取预防措施。18.33应对关键的运行参数(如温度，pH，搅拌速度，充气，压力)进行监控，确保与工艺规定一致。对细胞生长，细胞存活率(大多数生物技术工艺)及生产能力（必要时）也应监控。不同工艺的关键操作参数各不相同，经典发酵的某些参数如细胞存活率，可不必监控。18.34细胞培养物设备在使用后应当清洗和灭菌。必要时，发酵设备应当清洗和消毒或灭菌。18.35为了保证原料药的质量，必要时，细胞培养基在使用前应当灭菌。18.36现场应有适当的规程以检测是否染菌并决定相应措施。该程序应当包括确定染菌对产品质量的影响，消除污染使设备恢复后，后续批号适用的条件等内容。应对发酵工艺中检出的外来有机体进行鉴别，并在必要时就其对产品质量的影响进行评估。在处理生产出来的物料时应当考虑该评估结论。18.37染菌事例的所有记录均应保存。18.38在换品种生产时，共用(多产品)设备清洁后要进行更多的检测，以便将交叉污染的风险减少到最低限度。18.4收取、分离和精制18.40富集收取步骤的操作，不管是在去除细胞或细胞组分，还是在细胞破裂后收集细胞组分，所用的设备以及操作区的设计，应能将污染风险减少到最低程度。18.41收集及纯化：本工序去除或灭活生产用有机体、细胞碎片或培养基组分(同时应注意减少降解、污染、防止质量损失)，收集和纯化规程应比较完善，以确保所得中间体或原料药具有恒定的质量。18.42所有的设备使用后应当适当清洗，并在必要时消毒。如果中间体和原料药的质量能得到保证，也可以采取多批连续生产而在批次间不加清洗的方法。18.43如果使用敞口系统，精制操作的环境条件应能保持产品质量。18.44如果设备用于生产多种产品，可能需要增加更多的控制手段，如使用专用的层析树脂，或进行额外检测。18.5病毒的去除/灭活步骤18.50更具体的资料参见ICH指南Q5A“生物技术制品的质量：从人体或动物源细胞得到的生物技术制品的病毒安全性评估”。18.51病毒的去除和灭活是某些工艺的关键步骤。这些步骤应按验证的参数操作。18.52应当采取必要的预防措施来防止去除病毒/灭活病毒操作前后可能的病毒污染。因此，敞口操作区应与其它操作区分开的，并设独立的空气净化系统。18.53同一台设备通常不用于不同的精制操作。如果使用同一台设备，则在再使用之前应当进行适当的清洁和消毒。应采取必要的预防措施来防止病毒通过设备或环境从前面的步骤带入后道。19.用于临床研究的原料药 19.1总则19.10本指南前面章节中所有的控制并不都适合于开发阶段新原料药（临床研究用的）的生产。第19章提供了针对此种情况的特殊指南。19.11临床试验用原料药的生产控制应当与开发阶段相一致。其工艺和检验程序应有柔性，随着工艺知识的积累，随着临床前到临床阶段的药品临床测试的进展而作必要的调整。一旦药物的开发到了为用于临床试验的药品生产原料药的阶段，生产者应当做到用合适的设备及适当的生产控制规程来生产