药物在体内过程和药代

药物在体内的过程和药代动力学药物在体内的过程：是机体对药物处置(disposition)的过程，可概括为吸收、分布、排泄（转运）和代谢（转化）。药动学主要研究血药浓度随时间变化的规律，即研究药物在体内转运和转化的速度，并以数学公式和图解表示之。第一页，共35页。一、药物的跨膜转运（一）被动转运(passivetransport)：又称下山(downhill)转运，其特点为：药物通过脂质或孔道从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散、渗透，其转运速度与膜两侧药物的浓度差成正比，浓度差越大，越容易扩散。当膜两侧浓度达平衡时，扩散即停止。被动转运不消耗能量，不需载体，无饱和性（限速），无竞争性抑制。第二页，共35页。影响被动转运的因素药物的理化性质如脂溶性、极性和解离度均可影响被动转运。解离度的影响最大。药物多为弱酸性或弱碱性，其水溶液仅能部分解离。解离型药物—极性大，脂溶性小，难跨膜转运。非解离型药物—极性小，脂溶性大，易跨膜转运。第三页，共35页。影响被动转运的因素

药物的解离度取决于药物溶液的pH值,在生理pH范围内，弱酸性和弱碱性药物的解离度变化很大。细胞膜两侧pH的微小变化，可使药物在膜两侧的解离度变化很大。可用Handerson-Hasselbalch公式表示。

弱酸性药物：HAH++A¯Ka弱硷性药物：BH+H++B第四页，共35页。Ka（解离常数）=[H+][A¯][HA]Ka=[H+][B][BH+]弱酸性药物：弱硷性药物：pKa=pH–log[A¯][HA]pKa=pH–log[BH+][B]pH=pKa时,[HA]=[A¯]pH=pKa时，[B]=[BH+]pKa是解离常数的负对数，弱酸性或弱硷性药物溶液在50%解离时的pH值。第五页，共35页。弱酸性药物：

pH–pKa=log

[A¯][HA]即

10pH-pKa

=[A¯][HA]弱硷性药物：pKa–pH=log[BH+][B]即

10pKa-pH

=[BH+][B]=非解离型解离型解离型非解离型=第六页，共35页。被动跨膜转运的规律弱酸性药物在酸性环境中，解离度小，非解离型多，易由酸侧跨膜进入碱侧。扩散达平衡时，硷侧的药物浓度大于酸侧。弱硷性药物在硷性环境中，解离度小，非解离型多，易由硷侧跨膜进入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于硷侧。第七页，共35页。被动跨膜转运的规律（图示）pH1.4pH7.4pH8.4胃液（酸化尿）肠液（碱化尿）弱酸性药吸收多（重吸收多，排泄少）弱碱性药吸收少（重吸收少，排泄多）弱碱性药吸收多（重吸收多，排泄少）弱酸性药吸收少（重吸收少，排泄多）血液第八页，共35页。药物的跨膜转运（二）主动转运(activetransport)：也叫上山转运(uphill)，是一种逆浓度梯度的转运，即药物在具有高度特异性的载体参与下，逆浓度或电化学梯度由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。主动转运需要能量，有饱和性和限速现象，可被竞争性抑制。胞饮(pinocytosis)和胞吐(exocytosis)亦属主动转运。第九页，共35页。二、药物的体内过程（一）吸收(absorption)影响药物吸收的因素：1.理化性质；2.给药途径；3.首关（过）效应(first-passeffect)；4.其它。第十页，共35页。药物的体内过程（二）药物与血浆蛋白结合（plasmaproteinbinding)：特点：1.结合是可逆的，结合的程度以血浆蛋白结合率（%）表示；2.结合型药物(bounddrug)失去活性，被动转运受限：3.结合是可饱和的，两种结合高的药物并用可互相竞争结合部位，导致自由型药物(freedrug)增多，作用增强或毒性增加；4.某些疾病、老年血浆蛋白含量降低，血中自由型药物增加。第十一页，共35页。药物的体内过程（三）分布(distribution):影响药物在体内分布的因素：1.药物的理化性质；2.体液的pH和药物的解离度；3.细胞膜屏障：血脑屏障(bloodbrainbarrier)和胎盘屏障(placentalbarrier)。第十二页，共35页。药物的体内过程

（四）生物转化(biotransformation)也称药物的转化(transformation)药物转化的结果：1）活化；2）灭活；3）代谢产物保持母药活性，但强度改变药物转化的步骤：1）在酶促下进行氧化、还原或水解反应；2）结合。药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一性酶—肝微粒体混合功能氧化酶。第十三页，共35页。药物的体内过程肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶，包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II（NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与药物的生物转化。细胞色素P-450(cytochromeP-450)：是主要的氧化酶，它与CO结合后吸收光谱主峰在450nm处，故名。人类P-450可分为4个家族，即CYP1~4，共有20多种同功酶，每种同功酶均有自己特异的底物和功能。CYP3和CYP2C两大家族常与临床主要的药物代谢有关。第十四页，共35页。可被P-450代谢的常用药物P-450药物CYP1A1茶碱CYP1A2咖啡因、昂丹司琼、对乙酰氨基酚、茶碱CYP2A6甲氧氟烷CYP2C8紫杉醇CYP2C9布洛芬、甲芬那酸、苯妥英、甲苯磺丁脲、华法林CYP2C19奥美拉唑CYP2D6可待因、三环类抗抑郁药CYP2E1乙醇、恩氟烷、氟烷CYP3A4/5环孢素、红霉素、炔雌醇、氯沙坦、咪达唑仑、硝苯地平、特非那定第十五页，共35页。药物的体内过程肝药酶作用的专一性低，活性有限，个体差异大（先天因素、年龄、营养状态、疾病状态、激素功能等）。肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠等。肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其活性降低，如异烟肼、保泰松等。第十六页，共35页。药物的体内过程（五）排泄(excretion)：是药物自体内消除的重要方式，可以原型或/和代谢产物排出体外。大多数药物的排泄为被动转运。药物排谢的临床意义：1.根据药物排泄的速度和程度，决定给药间隔和剂量；2.利用药物跨膜转运的特性，加速或延缓其排谢速度；3.药物在排泄器官的高浓度可用于治疗该器官的疾病，但有时药物也可导致排泄器官的损害。第十七页，共35页。药物的体内过程主要排泄器官：1.肾：药物经肾排泄的方式有：1）药物经肾小球滤过后，经肾小管排出，属被动转运。改变管腔液的pH，可改变药物的排泄；2）药物经近曲小管或远曲小管分泌到肾小管排出，属主动转运，转运能力有限，有竞争性抑制。第十八页，共35页。药物的体内过程2.胆汁排泄：抗菌药物经胆汁排泄，有利于治疗肝胆系统感染。肝肠循环(hepatoenteralcirculation)使药物作用时间延长；3.其它排泄途经：唾液、粪便、肺、汗腺、毛发排泄等。第十九页，共35页。三、药动学的基本概念（一）时量曲线(time-concentrationcurve)中毒浓度有效浓度CmaxTmaxtC

AUC吸收相消除相第二十页，共35页。药动学的基本概念（二）生物利用度(bioavailability)：指不同剂型的药物被吸收进入体循环的相对分量及速度，即药物的吸收速度。

生物利用度(F)=A（进入循环的药量）

D（服药剂量）x100%第二十一页，共35页。药动学的基本概念

（三）表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd):

指药物吸收达平衡或稳态时，按照血药浓度（C）推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积，以L或L/kg表示

A(体内药物总量，mg)C(血药浓度,mg/L)FDC

Vd=

第二十二页，共35页。药动学的基本概念（四）房室概念和房室模型：药动学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于药物在体内的转运及/或转化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)二房室模型(twocompartmentmodel):中央室(centralcompartment)和周边室(peripheralcompartment)第二十三页，共35页。药物一室模型二室模型药物中央室周边室吸收消除吸收消除房室模型示意图第二十四页，共35页。药动学的基本概念ttC

c斜度k2.303消除曲线分布曲线(log)第二十五页，共35页。药动学的基本概念

（五）药物自血浆的消除、消除动力学和消除速率常数：

消除(elimination)：指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，使血药浓度衰减的过程。

消除速率常数(eliminationrateconstant,k)：表示单位时间内药物被消除的百分速率数。第二十六页，共35页。药动学的基本概念一级动力学的公式，可按被动转运公式求得，其数学方程如下：

dcdt=-kcdcdt=-kcnn=1,一级动力学–kc1=-kcn=0,零级动力学kc0=k

其中dcdt为消除速率，k为消除转运速率常数，c为血药浓度。第二十七页，共35页。上式积分则得：

Ct=Coe-kt

式中Ct为现浓度，Co为原浓度，t为CoCt的时间，k为消除（转运）速率常数。LnCt=lnCo-kt,(lnC=2.303logC)或logCt=-k2.303t+logCo=logCo-kt2.303第二十八页，共35页。药动学的基本概念

药物消除动力学(eliminationkinetics)：1.一级消除动力学(firstorderkinetics)：其特点是血浆中药物消除的速率与血药浓度成正比，单位时间内消除相同比例的药物—等比消除。大多数药物是按一级动力学进行消除的，其特点如下：1）进入体内的药量少，机体的代谢和排泄能力未被饱和，体内药物按恒定比例消除；第二十九页，共35页。药动学的基本概念

2）用普通剂量表示时为曲线，当改为对数坐标时则为直线；3）药物的t1/2恒定，不受血药浓度或给药途径影响，一次用药约5个半衰期(t1/2)体内药量消除96%以上，恒速给药（定时定量）如隔一个t1/2用药一次，经5个t1/2可达稳态血药浓度；4）增加剂量并不能缩短达到Css的时间。第三十页，共35页。药动学的基本概念

2.零级消除动力学(zeroorderkinetics)：其特点为血浆中的药物在单位时间内按恒量消除，其消除速率与血药浓度无关。多为药量过大，超过机体最大消除能力所致。其特点如下：1）某些药物剂量过大，机体对其消除能力有限，体内药物浓度以最大速率衰减。其时量曲线以普通坐标表示时为直线，当改为对数坐标时为内凹曲线；

第三十一页，共35页。药动学的基本概念

2）血浆药物的t1/2非恒定数值，并随血浆药物浓度高低而变化，当血药浓度降至最大消除能力以下时,则转变为一级动力学消除。一些按一级动力学消除的药物在浓度高时，也可转变为零级动力学消除；3）增大剂量（多次用药）可超比例升高血药浓度，理论上无稳态血药浓度，消除时间显著延长，易致蓄积中毒。3.半衰期