药物动力学概述-4版

第七章药物动力学概述哈尔滨医科大学药学院药剂学教研室

第一页，共43页。※药物动力学概念药物动力学发展简况药物动力学的研究内容药物动力学与相关学科的关系

∆药物动力学模型

药物体内转运的速率过程※药物动力学参数本章主要内容第二页，共43页。药物动力学(pharmacokinetics)是应用动力学（kinetics）原理与数学处理方法,研究药物通过各种途径给药后在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排泄（excretion）过程（即ADME过程）的量变规律的学科，致力于用数学表达式阐明不同部位药物浓度（数量）与时间之间的关系。第一节药物动力学的概念及其发展概况※一、药物动力学概念第三页，共43页。血药浓度-时间曲线MECt(h)C(µg/ml)MTCAUC达峰浓度(Cmax)达峰时间(tmax)第四页，共43页。二、药物动力学发展简况1913年，Michaelis和Menten提出了有关动力学方程；1919年，瑞士的Widmark利用数学公式对体内药物的动态规律进行了科学分析；1924年，WidmarkandTandbery提出了开放式单室模型动力学；第五页，共43页。二、药物动力学发展简况1937年，Teorell使用详细的数学公式描述了二室模型动力学规律，并在国际药效学杂志上发表了两篇题为“物质在体内的分布动力学”的文章，由于数学公式十分繁杂，这一开创性工作在当时并未得到重视和公认；第六页，共43页。1972年，在美国马里兰州波兹大国立卫生科学研究所召开的药理学与药物动力学国际会议上，第一次正式确认药物动力学为独立学科。1978年，Yamaoka和Cutler分别发表了将统计矩方法应用于药物动力学的研究论文；1980年，Riegelman等人将统计矩原理应用于药物的吸收研究。二、药物动力学发展简况第七页，共43页。1979年KJHimmelstein等人首先对生理药动学模型（physiologicalpharmacokineticmodels）的发展历史与应用进行了综述。1979年，Sheiner等人首次提出了药动学和药效学结合模型(pharmacokinetic-pharmacodynamiclinkmodel，PK-PDmodel)；1980年，MRowland和TTozer首先合著了《临床药物动力学（clinicalpharmacokinetics）》。二、药物动力学发展简况第八页，共43页。群体药物动力学（populationpharmacokinetics，PopPK）时辰药物动力学(chronopharmacokinetics)；生物技术药物动力学手性药物动力学二、药物动力学发展简况第九页，共43页。第二节药物动力学的研究内容及与相关学科的关系一、药物动力学的研究内容创建理论模型；模型的实验验证与参数求算；指导新药筛选：药物结构-药动学-药效学；指导制剂研究与质量评价；指导临床用药。第十页，共43页。二、药物动力学与相关学科的关系药物动力学与药物化学药物动力学与药理学药物动力学与临床药学药物动力学与药剂学药物动力学与生物药剂学药物动力学与分析化学和数学第十一页，共43页。关于药物动力学的叙述，错误的是A.药物动力学在探讨人体生理及病理状态对药物体内过程的影响中具有重要的作用B.药物动力学对指导新药设计、优化给药方案、改进剂型等都发挥了重大作用C.药物动力学是采用动力学的原理和数学的处理方法，推测体内药物浓度随时间的变化D.药物动力学是研究体内药量随时间变化规律的科学E.药物动力学只能定性地描述药物的体内过程，要达到定量的目标还需很长的路要走

课堂自检：第十二页，共43页。

隔室模型生理药动学模型药动学和药效学结合模型第三节药物动力学的基本模型与基本参数一、药物动力学模型第十三页，共43页。隔室模型又称房室模型，是将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室。所谓“隔室”，不是解剖学上分隔体液的隔室，而是按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。机体隔室的组合体内过程各隔室间药物量的变化过程（一）隔室模型

（compartmentmodel）第十四页，共43页。单室模型二室模型多室模型隔室模型√√第十五页，共43页。1.单室模型

(singlecompartmentmodel)某些药物进入体内后，能迅速向各个组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡，即动力学上的“均一状态”，此时，可将整个机体视为一个隔室，依此建立的药动学模型称为单室模型，这类药物为单室模型药物。第十六页，共43页。迅速分布一个“隔室”是否意味着身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样第十七页，共43页。机体为单隔室给药消除（一级速度过程）

X0：静脉注射的给药剂量

X：t

时刻体内药物量

k：一级消除速率常数X0

k

X

单室模型静脉注射示意图第十八页，共43页。2.双室模型

(twocompartmentmodel)药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位，需要一段时间才能完成分布，从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统,即二室模型。第十九页，共43页。血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注、药物分布迅速达到与血液平衡的组织，如心、肝、肺、肾等。血流不太丰富、药物转运速度较慢、药物分布达到与血液平衡时间较长的部分，如脂肪、肌肉等。中央室周边室（外室）第二十页，共43页。双室模型静脉注射给药中央室给药消除周边室可逆、一级第二十一页，共43页。Xc：中央室药量，Vc：中央室表观分布容积；Xp：周边室药量，Vp：周边室表观分布容积；k12：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；k21：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数；k10：药物从中央室消除的一级速率常数k12中央室Xc周边室Xp

X0k10k21双室模型静脉注射给药示意图第二十二页，共43页。（1）相对性（与实验条件，数据处理能力有关）（2）抽象性（不具生理解剖学意义）（3）客观性（以科学的实验数据为依据，具有客观的物质基础)3.隔室模型的划分第二十三页，共43页。（1）开放室与封闭室4.隔室模型的相关概念开放室（传动室）：既有药物“来”（可来自体外或体内其他隔室）又有药物“去”（可从本隔室消除，也可转运入其他隔室）的隔室。封闭室（收集室）：只有药物“来”，没有药物“去”的隔室。如尿室、粪室等。第二十四页，共43页。（2）开放型模型与封闭型模型开放型模型：既有药物进入，又有药物出去的模型。封闭型模型：没有药物出去的模型。若无特殊说明，一般所指的N室模型，其中N个隔室都是开放室，而不将封闭室计算在内。第二十五页，共43页。（3）N室线性乳突模型定义：模型中包括N个体内隔室（指开放室）；体内的各种速度过程（室与室之间的转运和各种消除）都是线性的；体内有且仅有一个室处于特殊地位，它与体内其他各室都有直接的药物交换联系，此为中央室，其他诸室之间一般无直接联系，均为外周室；最常见的情况是，药物仅从中央室消除。凡符合条件①-④者，称为N室线性乳突模型；仅符合条件①-③者，称为广义N室线性乳突模型。第二十六页，共43页。（二）生理药动学模型

（physiologicalpharmacokineticmodels）（三）药动学和药效学结合模型

（pharmacokinetic-pharmacodynamicmodels，PK-PDmodel）第二十七页，共43页。

一级速度过程零级速度过程非线性速度过程二、药物体内转运的速率过程dX/dt：药物转运速率

X：药物量

k：转运速率常数负号：药物量随时间推移而减小

n：级数第二十八页，共43页。dX/dt：药物转运速度

X：t

时刻药物量

k：一级速度常数负号：药物量随时间推移而减小1.概念药物在体内某部位的转运速度与该部位的药物量或血药浓度的一次方成正比。线性速度过程（一）一级速度过程(firstorder

processes)第二十九页，共43页。2.特点半衰期与剂量无关；一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比；一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比。第三十页，共43页。1.概念药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关。dX/dt：药物的转运速度

k：零级速度常数负号：药物量随时间推移而减小（二）零级速度过程(zeroorder

processes)第三十一页，共43页。2.特点生物半衰期随剂量的增加而延长；消除时间取决于剂量的大小。第三十二页，共43页。药物的半衰期与剂量有关、血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。此时，药物体内动态变化过程可以用Michaelis-Menten方程描述，因而也称Michaelis-Menten型速度过程或米氏动力学过程。（三）非线性速度过程(nonlinearprocesses)第三十三页，共43页。

速率常数生物半衰期表观分布容积清除率※

三、药物动力学参数第三十四页，共43页。（一）速率常数(rateconstant，k)速率常数是描述速度过程重要的动力学参数，其大小可以定量地比较药物转运速度的快慢。一定量的药物，从一个部位转运到另一个部位，转运速率与转运的药物量的关系：dX/dt：药物转运速率

X：药物量

k：转运速率常数负号：药物量随时间推移而减小

n：级数第三十五页，共43页。n=1k：一级速率常数，单位：“时间”的倒数，如min-1，h-1n=0k：零级速率常数，单位：“浓度/时间”第三十六页，共43页。常见的速率常数：ka：一级吸收速率常数；

k：一级总消除速率常数；ku：尿药排泄速率常数；k12：二室模型中，药物从中央室向周边室转运的一级速率常数；k21：二室模型中，药物从周边室向中央室转运的一级速率常数；k10：二室模型中，药物从中央室消除的一级消除速率常数；

k0：零级滴注（或输入）速率常数；

kr：缓控释制剂中释放速率常数；

kb：生物转化速率常数。α、β分别表示分布相和消除相的混杂参数。第三十七页，共43页。速率常数具有加和性。总消除情况包括经肾排泄、胆汁排泄、生物转化以及从体内消除的一切其他可能的途径。

k=ke

+kb+kbi+klu

+…....肾排泄速率常数生物转化速率常数胆汁排泄速率常数肺消除速率常数第三十八页，共43页。生物半衰期是指药物在体内的量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。对线性动力学特征的药物而言，t1/2是特征参数，不因药物剂型或给药方法而改变。同一药物用于不同个体时，由于生理与病理情况不同，t1/2可能发生变化。（二）生物半衰期

(biologicalhalflife，t1/2)第三十九页，共43页。表观分布容积是体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。（三）表观分布容积

(apparentvolumeofdistribution，V)体内药物量血药浓度V的单