第36章胰岛素和抗血糖药

第一节概述(introduction)糖尿病发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一。发病原因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素有关。

1现在是1页\一共有36页\编辑于星期四一、体内糖代谢血糖:是指血中葡萄糖含量正常范围一般4.5~5.5mmol/L是各种作用平衡的结果现在是2页\一共有36页\编辑于星期四

3

血糖

3.6~6.1

mmol/L食物中的糖肝糖原肌糖原脂肪/氨基酸CO2+H2O+能量肝糖原/肌糖原尿糖消化吸收合成糖异生分解氧化分解>7.8mmol/L现在是3页\一共有36页\编辑于星期四饭后：肠道大量吸收葡萄糖→血糖暂时上升肌糖原、肝糖原合成↑，糖氧化↑→血糖很快恢复正常长期饥饿：血糖略低，仍可保持3.6~3.8mmol/L，脂肪、氨基酸→→→血糖→可供给能量4现在是4页\一共有36页\编辑于星期四二、糖尿病分类及治疗方法Ⅰ型糖尿病

胰岛素依赖性糖尿病自身免疫性疾病–胰岛B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏常规治疗:定期注射胰岛素5现在是5页\一共有36页\编辑于星期四Ⅱ型糖尿病

非胰岛素依赖性糖尿病(>90%) 胰岛B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏治疗方法:口服降糖药磺酰脲类双胍类

α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂餐时血糖调节剂6现在是6页\一共有36页\编辑于星期四第一节胰岛素由胰腺的胰岛产生A细胞（20-25%）分泌胰高血糖胰岛B细胞（60-70%）分泌胰岛素

两种激素在调节糖、脂肪、蛋白质代谢中起重要作用。7现在是7页\一共有36页\编辑于星期四胰岛素分子量为58kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基8现在是8页\一共有36页\编辑于星期四[Mechanisms]胰岛素通过细胞膜上的胰岛素受体发挥作用.胰岛素受体------大分子蛋白复合物两个13kD的α-亚单位两个90kD的β-亚单位α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶活性区域。9现在是9页\一共有36页\编辑于星期四现在是10页\一共有36页\编辑于星期四[Mechanisms]胰岛素与受体的α-亚单位结合→激活β-亚基上的酪氨酸蛋白激酶活性域→导致胞内酪氨酸蛋白磷酸化→进而产生生物效应11现在是11页\一共有36页\编辑于星期四[Pharmacologicaleffects]糖代谢：增加葡萄糖转运，加速糖氧化和糖酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和糖异生。脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，促进其利用。12现在是12页\一共有36页\编辑于星期四[Pharmacologicaleffects]蛋白质代谢：合成增加，分解减少。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少13现在是13页\一共有36页\编辑于星期四[Pharmacokinetics]口服无效，易被消化酶破坏，必须注射给药。皮下注射吸收快普通（速效）胰岛素溶解度高，代谢快，t1/2仅为10分钟,

但作用可维持6-8小时主要在肝、肾灭活14现在是14页\一共有36页\编辑于星期四[Pharmacokinetics]为延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂几种方法：用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3），以降低溶解度（使代谢减慢）加入微量锌使制剂稳定（代谢慢）中、长效制剂均为混悬剂（使吸收减慢）

混悬剂不可静脉注射15现在是15页\一共有36页\编辑于星期四16现在是16页\一共有36页\编辑于星期四17现在是17页\一共有36页\编辑于星期四[Clinicaluses]重症糖尿病（Ⅰ型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者发生各种急性或严重并发症的糖尿病（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病18现在是18页\一共有36页\编辑于星期四[Adverseactions]低血糖反应（胰岛素过量所致）：血糖<2.77mmol/L致死及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖过敏反应（较多见，一般反应轻微）：异体蛋白进入人体所致选用其它种属动物胰岛素或高纯度制剂19现在是19页\一共有36页\编辑于星期四胰岛素耐受性(胰岛素抵抗)病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低局部反应：脂肪萎缩（多见于注射部位）20现在是20页\一共有36页\编辑于星期四第二节口服降血糖药一、胰岛素增敏剂-------罗格列酮

二、磺酰脲类-------格列吡嗪三、双胍类-------二甲双胍四、α-葡萄糖苷酶抑制剂-------阿卡波糖五、餐时血糖调节剂-------瑞格列奈21现在是21页\一共有36页\编辑于星期四一、胰岛素增敏剂------罗格列酮目前糖尿病治疗面临的两大难题胰岛素抵抗胰岛B细胞功能受损胰岛素抵抗：

1、获得性和2、遗传性1型糖尿病病人仅有获得性胰岛素抵抗：控制血糖后，胰岛素抵抗可消失2型糖尿病病人的胰岛素抵抗是遗传性：需要给予提高机体胰岛素敏感性的药物22现在是22页\一共有36页\编辑于星期四新型胰岛素增敏剂—罗格列酮[Mechanism]与调节胰岛素反应性基因的转录有关现在是23页\一共有36页\编辑于星期四[Pharmacologicaleffects]针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性，降低高血糖改善脂肪代谢紊乱对2型糖尿病血管并发症有防治作用改善胰岛B细胞功能24现在是24页\一共有36页\编辑于星期四[Clinicaluses]产生胰岛素抵抗的糖尿病病人Ⅱ型糖尿病25现在是25页\一共有36页\编辑于星期四

二、磺酰脲类------格列本脲

（优降糖）

[Mechanisms]

药物与胰岛B细胞膜上磺酰脲受体结合后→阻滞与受体相偶联的ATP敏感钾通道→阻止钾外流→增强Ca2+通道开放→促进胞外Ca2+内流→增加胰岛素释放26现在是26页\一共有36页\编辑于星期四

27甲苯磺丁脲磺酰脲类作用机制胰岛素现在是27页\一共有36页\编辑于星期四

[Pharmacologicaleffects]1、降血糖作用促使内源性胰岛素释放增加

增强靶细胞上胰岛素受体的数目和亲和力

提高靶细胞对胰岛素的敏感性该类药能降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，对I型糖尿病病人无效。28现在是28页\一共有36页\编辑于星期四

2、对凝血功能的影响使血小板粘附力减弱刺激纤溶酶原的合成3、对水排泄的影响有抗利尿作用，可用于尿崩症29现在是29页\一共有36页\编辑于星期四[Clinicaluses]

胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量

对I型糖尿病病人无效30现在是30页\一共有36页\编辑于星期四[Druginteractions]该类药血浆蛋白结合率高，与其它药物(保泰松、青霉素、吲哚美辛)合用，竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖反应。

乙醇抑制糖异生、肝糖原分解，合用可造成低血糖31现在是31页\一共有36页\编辑于星期四三、双胍类------二甲双胍[Pharmacologicaleffects]促进脂肪组织摄取葡萄糖减少肝细胞糖异生降低葡萄糖在肠道的吸收抑制胰高血糖素释放32现在是32页\一共有36页\编辑于星期四[Clinicaluses]

轻症糖尿病患者，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者[Adverseactions]乳酸性酸血症及酮血症等不良反应率较高,临床上控制使用33现在是33页\一共有36页\编辑于星期四四、α-葡萄糖苷酶抑制剂

------阿卡波糖作用机制：在小肠与碳水化合物竞争糖苷水解酶,

减少碳水化合物水解，使葡萄糖生成减少;并延缓葡萄糖吸收。服药期间注意：增加饮食中碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量，以提高药物的疗效。34现在是34页\一共有36页\编辑于星期四五、餐时血糖调节剂

-------瑞格列奈最大优点：促进糖尿病患者胰岛素生理分泌曲线的恢复。作用机制：通过与胰岛B细胞膜上特异受体结合，使Ca2+通道打开，促进Ca2+内流，促进储存的胰岛素分泌