化学结构与药理活性1课件

第二章化学结构与药理活性第一节药物动力相的构效关系第二节药效相的构效关系第三节定量构效关系药物怎样到达作用部位？

有多少药物能到达目的地？

如何产生作用？

给药药效药剂相药物动力相药效相第一节

药物动力相的构效关系一、药物的转运

转运分布吸收代谢排泄药效作用过程持效时间吸收

药物的分配系数、离解度

分布

不同的药物与各组织的亲和力不同

消除

排泄、生物转化（代谢）（一）、药物吸收1.药物的分配系数

P=C生物相/C水相

P=Co/Cw

非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。

分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。因P值较大，常用lgP。

πX=lgPX-lgPH

π疏水常数，lgPX、lgPH

分别为取代后和取代前分子的分配系数1.药物的分配系数

脂肪族和芳香族取代基的疏水常数，π取代基芳香系统脂肪系统C6H5-n-C4H9-CH2＝CH－Br--NO2-COOH2.132.001.000.94-0.28-0.282.132.001.000.60-0.82-1.26

各类药物因作用不同，对脂溶性有不同的要求。如：作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。

2.药物的解离度

多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离，离子型和非离子型（分子型）同时存在。药物常以分子型通过生物膜，在膜内的水介质中解离成离子型，再起作用。因此药物需有适宜的解离度。

离子型不易通过细胞膜，其原因是（1）水是极化分子，与离子间产生静电引力，进行水合，离子的水合作用使体积增大，并更易溶于水，难以通过脂质的细胞膜，（2）细胞膜是由带电荷的大分子层所组成（如蛋白质的组成部分氨基酸可解离为羧基负离子和铵基正离子），能排斥或吸附离子，将阻碍离子的运行。

弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定。即药物本身的酸碱性及药物吸附时所处环境的pH值有关。

2.药物的解离度3.药物pKa值与其吸收

弱酸性药物如阿司匹林(pKa=3.5)在胃中（pH⋍1.2）99%以上以分子形式存在，故可被胃吸收（35％）；而在肠道中（pH≈7∼8），其吸收率为零。

弱碱性药物如奎宁(pKa=8.4)，pH＝1时，在胃中吸收率为零；而在pH⋍7－8时，其吸收率为41∼54％。3.药物在其他部位的吸收

除肠胃外，其他部位如肺、眼、皮肤肌肉都能吸收药物。体内不同部位对药物吸收所需分配系数不同肠胃吸收：lgP＝0.5∼2.0口腔吸收：lgP＝4∼5.5皮肤吸收：lgP〉2.0（二）药物向生物作用部位的分布

药物进入血液后，必然要找一条道路到达生物作用部位。身体由各种各样的组织组成，药物与各种组织的亲和力是不同的。因此药物的组织分布必然对其生物活性产生巨大的影响。药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质。如：1）作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。

2）不同药物在血浆与脑脊液间的分布也差异很大。

3）药物在血浆与脂肪之间的分布，这种分布影响药物作用的强度和持续时间。4）药物的分布还可能穿越胎盘。（四）药物从体内的消除

药物从体内的消除对于药物脱离其作用部位是非常重要的。药物消除通常涉及若干同时发生的过程，如肾、胆汁系统、肺的排泄和生物转化。

1.药物的肾排泄

肾排泄对水溶性药物和已被生物转化的药物的消除起主要作用。它涉及肾小球过滤、肾小管重吸收和分泌3个过程。

肾小管分泌是主动转运。主动转运，又称逆流转运，其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一侧。

2.药物的胆汁排泄

药物的胆汁排泄经历肝细胞、胆和肠。有的药物经肝肠循环可重吸收。胆汁排泄主要是消除这样一些有机阴离子和阳离子，即在肠pH条件下解离，不能被重吸收的离子。

3.生物转化

体内药物主要在肝脏生物转化(biotransformation)而失去药理活性，并转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。生物转化分两步进行。第一步反应使多数药物灭活，但少数例外反而活化，故生物转化不能称为解毒过程；第二步与体内物质结合后总是使药物活性降低或灭活并使极性增加。

各药在体内转化过程不同，有的只经一步转化，有的完全不变自肾排出，有的经多步转化生成多个代谢产物。

三、构效关系化学结构决定理化性质，从而决定其药物动力学行为。

药物在体内的分布是不均匀的。当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积。它的药理意义在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高。血药浓度越高，Vd越小。

Css稳态血药浓度β消除速率常数Vd表观分布容积

药物Css/mg.L-1β/h-1Vd/LA9.71.8214B15.01.6510C25.00.9810三种药物的药物动力学参数2.结构特异性药物

大多数药物属于特异性药物（Specificdrug）,它们的生物活性与化学结构密切相关，能与机体生物大分子的特定功能基团结合，产生一系列生理生化效应。这些药物大部分作用于受体。有些通过影响递质或激素的释放和分泌起作用。如利血平耗竭神经递质去甲肾上腺素（NE）贮存而发挥降压作用；大剂量黄体酮抑制腺垂体黄体生成素（LH）抑制排卵。有些药物影响体内活性物质而起作用，如阿斯匹林（乙酰水杨酸）能抑制体内前列腺素的合成从而产生解热镇痛及抗血小板聚集等作用。还有些药物影响离子通道，如抗心律失常药，改变心肌电生理而起作用。大多数药物通过与特异性受体结合而起作用，所谓受体是细胞膜、胞浆和胞核内的一些能与生物活性分子如神经递质、激素、药物相互作用的分子。其中蛋白质是最重要的一类药物受体。

一、药物—

受体的相互作用

药物分子必须满足两个要求：一是到达体内受体，二是与受体部位发生特异的相互作用。

受体是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。自从Langley提出受体学说100年后，受体已被证实为客观存在的实体，类型繁多，作用机制多已被阐明，现在受体已不再是一个空泛笼统的概念。受体分子在细胞中含量极微，1mg组织一般只含10fmol左右。能与受体特异性结合的物质称为配体。受体仅是一个“感觉器”，对相应配体有极高的识别能力。受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。

（一）亲和力（Affinity）和内在活性（Intrinsicefficacy）

1.药物

—受体的亲和力

ΔG=-RTlnKK增大，系统释放能量，说明药物和受体键合，形成复合物。药物和受体相互作用的键的类型和强弱。

药物与受体相互作用的类型和强度键的类型

ΔG/kJ.mol-1

键的类型

ΔG/kJ.mol-1共价键-(170~420)离子键-(21~42)偶极键-(4~29)

氢键-(4~29)

疏水作用键-4

范德华力-(2~4)药物与受体的疏水作用乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶的结合2．

药物的内在活性

药物—受体相互作用关系药物类型

亲和力复合物

内在活性激活基K1

＞K2无活性K1

＜K2拮抗剂K1

＞K2部分激动剂K1

＞K2

＋K3较大－－＋K3＝0

＋K3较小3.影响药效强弱的因素分析

1）药物-受体相互作用方式

构象诱导：药物使受体的三级结构发生构象变化，激发细胞级联效应。如果药物和受体发生完全结合，则产生这种结构改变。

构象选择：受体以两种可互变的形式共存，并达到某种平衡，在两种形式中只有其中一种形式能引起生理刺激，并产生效应2）亲和力，药效强弱与亲和力的大小并不一致，必须考虑内在活性强弱的因素3.影响药效强弱的因素分析

3）受体数量。对内在活性较低的激动剂的影响更显著，药物活性愈低对受体的变化愈敏感。

3.影响药效强弱的因素分析

受体数量减少对不同药物所产生的效应的影响（a）分别为对照及受体数量减少后的剂量－效应曲线强激动剂弱激动剂（二）药物作用的靶和机理

从药物小分子对生物“大分子”作用位点角度来讨论药物作用机理，基本可分为作用于受体、作用于酶、作用于核酸三类.神经系统药物、神经递质、激素等多作用于相应的受体；化学治疗药物、抗感染药、抗寄生虫药多作用于病原体的酶系统；抗癌药、抗病毒药多作用于核酸。

作用机理（举例说明）：

1.H2受体与H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）

组胺是内源性配体，当作用于H2受体时，能刺激胃酸分泌，分泌过多会引发胃溃疡。2．作用于离子通道和膜的药物

兴奋性细胞膜两侧离子呈不对称分布，Na+、K+和Ca2+的流动引起神经纤维脉冲的传导、细胞的收缩及分泌。相关药物能控制离子通道的关闭和开启，调节离子的流动和分布，产生某些功能及治疗作用。

1）局麻药如普鲁卡因作用于神经细胞膜的Na＋通道，减少Na＋的内流阻断神经传导2．作用于离子通道和膜的药物2）强心苷（洋地黄毒苷）可抑制ATP酶，使细胞内钠离子增加，从而导致钠离子和钙离子的交换，使细胞内触发性钙离子增多，它与肌质网的钙离子库相互作用，导致胞质游离钙离子的净增加，钙离子促进了心肌的收缩。3）钙拮抗剂。钙离子通道是控制钙离子从细胞外进入细胞质的一条重要通道，这些通道由受体和膜电位控制，钙拮抗剂如硝苯地平和维拉帕米能阻断钙离子通道，抑制心脏和平滑肌的收缩偶联，可用于治疗心绞痛3.黄嘌呤氧化酶及其抑制剂

嘌呤化合物的代谢紊乱会导致尿酸增多，尿酸在关节、肾和结缔组织中的蓄积，引起痛风病。尿酸是嘌呤降解的最终产物。

4.作用于细胞壁的药物

肽聚糖是细菌壁的主要结构成分，它是网状大分子。

PBP（青霉素结合蛋白）是负责链与链之间交联的酶。β—内酰胺抗生素具有与底物相似的构象，它作为错误底物与酶反应，中止正常的交联。二、化学结构与药理活性

（一）药效团

在药物—受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。这种特征化的三维的结构要素的组合称为药效团。

1）具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。

2）化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。如雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀异黄素则来自植物。不同的来源及不同的结构却具有雌激素活性。

受体的识别与分子上官能团的静电、疏水和大小等性质，官能团在三度空间的位置和方向有关。

（二）立体因素对药理活性的影响

1.光学异构

1）光学异构体具有等同的活性强度受体对药物的对映体无选择性，手性碳不是主要的作用部位。

2）活性强弱不同

有的一个有活性，而另一个没有活性

3）具有相反活性

4）呈现不同类型的活性

2.几何异构

3.构象异构

（三）生物电子等排和药理活性

1919年

Langmuir提出电子等排的概念

1925年

Grimm提出氢化物取代的概念

1951年

Friedman提出生物电子等排术语

生物电子等排所述及的基团或分子称生物电子等排体。它原定义为具有相似的理化性质并产生相似生物活性的基团或分子。后来扩张为包括产生相反生理效应的基团或分子，这些效应表现它们的作用具有相同的生理过程或作用于同一受体。