生物药剂学第二章药物的吸收

学习内容

第一节药物的跨膜转运

第二节口服药物的胃肠道吸收第三节影响药物胃肠道吸收的生理因素第四节影响药物胃肠道吸收的物理化学因素第五节影响口服药物吸收的剂型因素第六节促进口服药物吸收的方法

第七节口服药物吸收的研究方法现在是1页\一共有42页\编辑于星期三学习要求1.掌握药物的几种跨膜转运机制。2.掌握影响口服药物吸收的各种因素。3.熟悉药物胃肠转运机制。4.熟悉促进口服药物吸收的方法。5.了解细胞膜的结构与特点、胃肠道的结构与功能及口服药物吸收的研究方法。现在是2页\一共有42页\编辑于星期三第一节药物的跨膜转运膜转运（membranetransport）:物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。药物吸收:药物从给药部位向循环系统转运的过程。

口服药物的吸收过程：口服给药时，药物透过消化道的上皮细胞，进入门静脉或淋巴管，再转运至循环系统。

现在是3页\一共有42页\编辑于星期三一、生物膜的结构与性质生物膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜的统称。它不仅把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换的门户。生物膜组成:细胞膜主要由磷脂、蛋白质和少量糖类组成。现在是4页\一共有42页\编辑于星期三液态镶嵌模型经典模型1935年提出脂质双分子构成基本骨架，脂质层两侧分布膜蛋白带电荷的小孔特殊载体和酶1972年提出强调了膜的流动性和不对称性1975年提出进一步解释了膜的流动性和完整性晶格镶嵌模型生物膜结构现在是5页\一共有42页\编辑于星期三生物膜结构现在是6页\一共有42页\编辑于星期三生物膜性质膜结构的半透性3膜结构的不对称性2膜的流动性1现在是7页\一共有42页\编辑于星期三二、药物的跨膜转运途径与机制1．细胞通道转运（transcellularpathway）2．细胞旁路通道转运（paracellularpathway）现在是8页\一共有42页\编辑于星期三药物转运机制现在是9页\一共有42页\编辑于星期三（一）被动转运（passivetransport）Fick‘s扩散定律式中：h为膜厚度为扩散速度，“－”表示扩散速度减小D为扩散系数A

为扩散表面积k为油水分配系数CGI为胃肠道中的药物浓度C为血药浓度现在是10页\一共有42页\编辑于星期三被动转运的特点：1.药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；2.不需要载体，膜对药物无特殊选择性；3.不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；4.不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。

被动转运的速度特征：一级速度过程。现在是11页\一共有42页\编辑于星期三（二）主动转运（activetransport）

主动转运的特征为：

1.逆浓度梯度转运；

2.需要特异性载体（carrier）；

3.转运过程须消耗能量（ATP）；4.结构类似物能产生竞争性抑制作用；5.转运速率及转运量与载体的量及其活性有关；6.受代谢抑制剂的影响；7.存在物质结构特异性和吸收部位特异性；现在是12页\一共有42页\编辑于星期三主动转运速率可用米氏（Michealis-Menten）方程来描述。现在是13页\一共有42页\编辑于星期三(三）促进扩散（facilitatedtransport）促进扩散又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。因其同属于载体媒介转运，故不少特性与主动转运相同，如有结构和部位的专属性、竞争转运及“饱和”现象等。但与主动转运的区别在于此转运过程不消耗能量和由浓度差来推动扩散，而借助载体进行转运又与被动扩散转运方式有所区别。与被动转运相同的是促进扩散服从顺浓度梯度扩散原则，不消耗能量。但促进扩散的速度要比单纯扩散的速度快得多，某些高极性的药物的促进扩散转运速度更快。现在是14页\一共有42页\编辑于星期三（四）膜动转运

（membranemobiletransport）

膜动转运是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。膜动转运可分为胞饮和吞噬作用两种方式。胞饮作用一般指摄取液体物质，吞噬作用一般指摄取固体颗粒状物。

膜动转运也有部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下端吸收较为明显。

现在是15页\一共有42页\编辑于星期三药物的跨膜转运途径与机制药物的转运机制被动转运：简单扩散、膜孔转运转运蛋白介导转运：促进扩散、主动转运膜动转运：胞饮作用、吞噬作用现在是16页\一共有42页\编辑于星期三[小结]药物的转运是一种极为复杂的过程。具体药物究竟以何种机制吸收，与药物的特性、各部位细胞膜的特征以及生物环境因素有密切关系。一种药物有时以某种转运为主，有时则以几种途径同时进行。但多数药物作为机体的异物，其吸收和转运机制往往以类脂途径的被动扩散为主。

现在是17页\一共有42页\编辑于星期三三、药物体内转运过程中重要的细胞膜1.肠和肾小管的上皮细胞2.血管内皮细胞现在是18页\一共有42页\编辑于星期三血管内皮细胞123基底侧351组织侧血管内腔侧1423组织侧基底侧组织侧血管内腔侧血管内腔侧连续型无窗内皮细胞不连续型内皮细胞连续型有窗内皮细胞现在是19页\一共有42页\编辑于星期三一、胃肠道的结构与功能第二节口服药物的胃肠道吸收现在是20页\一共有42页\编辑于星期三二、药物胃肠转运机制1.通过不流动水层2.通过肠上皮3.透过细胞间隙4.通过淋巴吸收现在是21页\一共有42页\编辑于星期三肠腔不搅动水层微绒毛紧密连接跨细胞间隙转运膜动转运被动转运转运蛋白介导转运血液现在是22页\一共有42页\编辑于星期三

一、胃肠道的体液环境二、胃肠道的运动三、胃肠道的代谢反应四、胃肠道的血液和淋巴循环五、食物六、P-糖蛋白七、病理学因素第三节影响药物胃肠道吸收的生理因素现在是23页\一共有42页\编辑于星期三

1．胃肠液的PH值影响药物的解离。由于胃肠道粘膜是一种类脂膜，故分子型药物比离子型药物易于吸收。胃液呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收；小肠较高的PH环境(PH5~7)有利于弱碱性药物的吸收。

2．胃肠液中含有的酶类、胆酸盐及粘蛋白等物质会对药物吸收产生不同的影响。酶类主要是分解破坏多肽及蛋白质；胆酸盐能增大难溶性药物的溶解度从而促进其吸收；粘蛋白可能会与药物发生结合而影响吸收。3．不流动水层是高脂溶性药物透膜吸收的屏障。一、胃肠道的体液环境现在是24页\一共有42页\编辑于星期三（一）胃的运动胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。（二）胃空速率：单位时间内胃内容物的排出量。胃空速率增加，有利于胃中不稳定药物及肠溶制剂的吸收，不利于主动转运药物的吸收。胃空速率降低，有利于弱酸性药物的吸收。二、胃肠道的运动现在是25页\一共有42页\编辑于星期三二、胃肠道的运动3．影响胃空速率的因素胃空速率表达式：影响因素：（1）食物的组成和性质；（2）胃内容物的黏度和渗透压；（3）胃内容物体积；（4）药物的影响；（5）其他因素。现在是26页\一共有42页\编辑于星期三（三）小肠的运动小肠的运动形式：1.紧张性收缩

2.节律性分节运动3.蠕动推动肠内容物逐渐向下移动，饭后蠕动活性增加，故大多数药物宜饭前服用。二、胃肠道的运动

混合现在是27页\一共有42页\编辑于星期三三、胃肠道的代谢反应

酸水解

碱水解

酶解

肠道菌丛现在是28页\一共有42页\编辑于星期三药物胃肠粘膜循环系统血液循环（98%）淋巴循环（2%）

（一）胃肠血流速度当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程；当透膜速率大于血流速率时；血流是吸收的限速过程。（二）首过效应（三）淋巴循环四、胃肠道的血液和淋巴循环现在是29页\一共有42页\编辑于星期三五、食物１．延缓或减少药物的吸收：①改变胃空速率；②消耗胃肠内水分，使胃肠粘液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；③增加胃肠道内容物的粘度，使药物的扩散速度减慢。２．促进药物的吸收：脂肪类食物促进胆汁分泌从而增加难溶性药物的溶解度。现在是30页\一共有42页\编辑于星期三六、P-糖蛋白P-糖蛋白是“药物溢出泵”现在是31页\一共有42页\编辑于星期三七、病理学因素胃肠道运行时间的改变胃肠道吸收部位完整性的缺失胆汁分泌减少肝病及肝功能不良者现在是32页\一共有42页\编辑于星期三第四节影响药物胃肠道吸收的物理化学因素一、药物的解离度（pKa）与脂溶性（Ko/w）１．pH-分配假说（pH-partitionhypothesis）：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。２．分子型与离子型药物浓度之比是pKa与消化道pH的函数。Ｈenderson-Hasselbalch方程式如下：弱酸性药物：pKa－PH=lg（Cu/Ci）弱碱性药物：pKa－PH=lg（Ci/Cu）分子型离子型现在是33页\一共有42页\编辑于星期三现在是34页\一共有42页\编辑于星期三现在是35页\一共有42页\编辑于星期三二、溶出速率

1．药物溶出理论：Noyes-whitney方程

dC/dt=DS/h（Cs－C）

dC/dt=kS（Cs－C）

dC/dt=kSCs扩散分子固体粒子扩散层胃肠道细胞膜血液循环现在是36页\一共有42页\编辑于星期三２．影响溶出速率的因素（１）表面积：粒径减小，表面积增大。1.＜75μm（加0.1%聚山梨酯80）2.＜75μm3.150～180μm4.＞750μm现在是37页\一共有42页\编辑于星期三（２）溶解度：晶型、溶剂化物、盐型。多晶型的概念不同晶型的溶解度与溶出度顺序：

无定型＞亚稳定型＞稳定型晶型相互转换的条件：

熔融和加热；粉碎与研磨；贮存。溶剂化物的概念溶剂化物的溶解度与溶出度顺序：

有机溶剂化物＞无水物＞水合物２．影响溶出速率的因素现在是38页\一共有42页\编辑于星期三三、药物在胃肠道中的稳定性药物在胃肠道遭到酸、酶的破坏，导致吸收减少，生物利用度降低。现在是39页\一共有42页\编辑于星期三一、剂型各种口服剂型吸收速度的次序依次为：