微生物制药-其他抗生素课件

微生物制药

第六章其他抗生素第一节氨基糖苷抗生素

概述：

氨基糖苷(aminoglycosides)又称氨基环醇(aminocyclitols)，是分子中含有氨基糖并与氨基环醇及其他氨基糖或中性糖以糖苷键相连接的一类广谱抗生素。由于含有多个氨基和许多羟基，故这类物质有较好的水溶性，且水溶液呈碱性。这类抗生素对革兰氏阳性和阴性细菌以及抗酸菌都有杀菌作用，但对厌氧菌无效。氨基糖苷类抗生素口服不吸收，胃肠道外给药后经肾、尿排泄。这类抗生素有较强的肾毒性与耳神经毒性，故婴幼儿忌用。天然品种及生产菌种：通用名汉译名产生菌发现年给药途径Streptomycin链霉素Streptomycesgriseus1944肌注Kanamycin卡那霉素S.Kanamyceticus1957肌注Bekanamycin卡那霉素BS.kanamyceticus1957肌注Tobramycin妥布霉素S.tenebrarius1967肌注或静滴Fradiomycin*新霉素S.fradiae1948口服Ribostamycin核糖霉素S.ribosidificus1970肌注Spectinomycin大观霉素S.spectabilis1961肌注Gentamicin庆大米星Micromonosporapurpurea1963肌注或静滴Micronomicin小诺米星M.sagamiensis1974肌注或静滴Sisomicin紫苏米星M.inyoensis1970肌注或静滴Astromicin**阿斯米星M.olivasterospora1976肌注或静滴第一节氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素的化学结构——链霉素链霉素Streptomycin链霉胍链霉糖L-葡糖胺第一节氨基糖苷抗生素氨基糖苷抗生素的化学结构——新霉素第一节氨基糖苷抗生素第一节氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成(一）第一节氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成(三）第一节氨基糖苷抗生素/链霉素的生物合成(四）氨基糖苷抗生素的生产——链霉素的生产生产菌种：灰色链霉菌（Streptomyces

griseus)培养基：碳-能源——葡萄糖；氮源——豆饼粉；其它——磷酸盐、微量元素发酵：控制磷酸盐浓度——维持一定的糖代谢速度并减少链霉素磷酸酯生成；控制葡萄糖浓度——减少甘露糖苷链霉素生成；补料——葡萄糖，氨，硫酸铵提取：发酵液→酸化→过滤→EDTA络合色素→离子交换→浓缩→脱色→盐酸链霉素-氯化钙复合物→离子交换→提纯→硫酸链霉素工业盐→无菌过滤→浓缩→干燥→链霉素硫酸盐无菌注射粉硫酸链霉素→催化加氢→双氢链霉素第一节氨基糖苷抗生素第二节大环内酯抗生素

大环内酯抗生素(Macrolides)是由作为配糖体(aglycone)的多元环内酯与脱氧糖、氨基糖或甲基化糖以糖苷键相联接的一类抗菌化合物总称。这类化合物通过与细菌核蛋白体50S亚基的23SrRNA结合，抑制肽酰基转移酶，从而导致对革兰氏阳性、阴性细菌、枝原体及衣原体都有很好的抗菌活性，属于抑菌型抗生素。大环内酯抗生素的脂肪酸酯对胃酸稳定，并能改善在肠道内的吸收，提高口服给药后的血药浓度。这类抗生素的毒副作用较低，主要有过敏、消化道障碍和肝障碍等，但红霉素的代谢产物对位于肝微体上的药物代谢酶——细胞色素P450-3A4有抑制作用，从而增强其肝脏副作用。大环内酯抗生素之间有交叉耐药性概述天然大环内酯抗生素第二节大环内酯抗生素化学类型抗生素名称产生菌发现年14元环红霉素(erythromycin)

Sccharopolysporaerythraea

1952竹桃霉素(oleandomycin)

Streptomycesantibioticus

195416元环北里霉素(kitasamycin)*

S.kitasatoensis

1953交沙霉素(josamycin)**S.narboensissubsp.josamyceticus

1957麦迪霉素(midecamycin)S.mycarofaciens

1971螺旋霉素(spiramycin)S.ambofaciens

1954*又称柱晶白霉素，简称白霉素(leucomycin)，有A1、A3~9、A13等多组分；**又称白霉素A3(leucomycinA3)。第二节大环内酯抗生素半合成大环内酯抗生素化学类型抗生素名称来源发现年14元环克拉霉素(clarithromycin)红霉素1981罗红霉素(roxithromycin)红霉素1981地红霉素(dirithromycin)

红霉素1977氟红霉素(florithromycin)

红霉素三乙酰竹桃霉素(troleandomycin)

竹桃霉素195815员环阿齐霉素(azithromycin)

红霉素198216员环罗他霉素(rokitamycin，丙酰白霉素)白霉素1979三冈霉素(miokamycin)

麦迪霉素1974乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)

螺旋霉素1970作用机制——抑菌剂与细菌核糖体50S亚单位的23S-rRNA的特殊靶位及某些核糖体蛋白质结合，通过阻断转肽作用并干扰mRNA位移，选择性抑制细菌蛋白质合成，对哺乳动物核糖体无影响。半合成：穿透细胞膜及抑制流出泵功能较强，能增强粒细胞对金葡菌吞噬作用。克拉霉素破坏支原体胞壁层，影响胞浆膜完整，产生溶菌作用——治疗军团菌、支原体及衣原体细胞内感染基础。体内过程

天然大环内酯类药代动力学特点：碱性抗生素，不耐酸，服用其肠衣片或酯化物血中药物浓度低，组织中浓度相对较高经胆汁排泄血浆t1/2不够长，多在2h内治疗尿路感染常需碱化尿液半合成大环内酯类药代动力学特点：对胃酸稳定，口服生物利用度高血液、体液及组织细胞内药物浓度高，（罗红霉素血药浓度最高）血浆t1/2长（阿奇霉素t1/2可达48h）治疗尿路感染不必碱化尿液不良反应胃肠道反应，半合成的胃肠反应轻微耳毒性：>4.0g/d，耳聋，前庭功能受损，老年及肾功能不良者慎用心脏毒性：LQTS，静滴过快时易发生肝损害：胆汁淤积，肝功能不良者禁用红霉素变态反应局部刺激：不宜肌内注射，静滴引起静脉炎慢！红霉素（Erythromycin）抗菌谱类似青霉素，耐药菌株较多不耐酸，口服制剂为肠溶片能扩散入前列腺，聚积在肝脏和巨噬细胞，脑膜有炎症时，可进入脑脊液抑制肝药酶活性，影响多种药物氧化过程首选用于军团病、白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎，妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药阿奇霉素（azithromycin）半合成抗生素，抗菌谱广，抗菌活性强，对某些细菌有杀菌作用，对G+菌，G-菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体、弓形体等作用强，对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强的组织穿透力强，t1/2可达35-48h用于较重的呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系感染肝功能不良者，孕妇及哺乳妇女慎用，过敏者禁用乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）耐酸，体内转变成具有抗菌活性的螺旋霉素抗菌谱与红霉素相似，体内抗菌活性强胆汁，尿液、支气管分泌物、肺组织及前列腺中药物浓度高，可透过胎盘用于呼吸道和皮肤、软组织感染，亦可用于军团菌病、弓形体病罗红霉素（roxithromycin，罗力得）抗菌谱及抗菌作用与红霉素相似，对肺炎支原体、衣原体作用较强血药浓度是大环内酯类中最高用于敏感菌所致急性呼吸系统感染，五官科感染及儿科各种感染，也用于支原体肺炎，衣原体引起的泌尿道感染等化学结构——阿奇霉素第二节大环内酯抗生素化学结构——地红霉素第二节大环内酯抗生素R1

R2

R3

北里霉素A5

COCH3

COCH2CH(CH3)2

H

丙酰北里霉素A5

COCH3

COCH2CH(CH3)2

COCH2CH3

交沙霉素

COCH3

COCH2CH2CH3

H

麦迪霉素

COCH2CH3

COCH2CH3

H

化学结构——北里霉素、交沙霉素与麦迪霉素第二节大环内酯抗生素化学结构——螺旋霉素与乙酰螺旋霉素第二节大环内酯抗生素R1=COCH3或COCH2CH3

R2=H(螺旋霉素)或COCH3(乙酰螺旋霉素)红霉素的发酵生产第二节大环内酯抗生素产生菌：红色糖多孢菌(Saccharopolyspora

erythraea)菌种选育：重组和表达透明颤菌(Vitreoscillasp.)血红蛋白(VHB)基因的工程菌可减少氧的需要，大幅度提高红霉素发酵产量。发酵培养基：碳源——淀粉，蔗糖，葡萄糖，植物油；氮源——豆饼粉，花生饼粉，棉籽饼粉，硫酸铵；前体——丙酸或丙醇；无机盐——磷酸盐，硫酸镁等。发酵过程控制：碳/氮比，磷酸根和氨氮浓度，前体浓度——通过流加方法控制。红霉素的提取：溶剂萃取法——发酵滤液→调节pH9.8~10.2→醋酸丁酯萃取→pH4.0~4.2缓冲液反萃→调节pH9.8~10.2→醋酸丁酯二次萃取→冷却至－5℃→加入丙酮结晶→过滤→干燥→红霉素成品。第三节四环素类抗生素四环素类抗生素(Tetracyclines)是分子中含有四个骈联环（其中一个是苯环）并带有黄颜色的一类广谱抗生素的总称，对各种G(+)细菌、除铜绿色假单胞菌以外的G(－)细菌、螺旋体、支原体、立克次氏体和衣原体都有很好的抗菌活性。这类抗生素可与敏感菌的70S核蛋白体的30S亚基结合，从而抑制其蛋白质合成。长期使用四环素类抗生素容易诱发细菌产生抗药性，目前绝大多数大肠杆菌和痢疾杆菌，半数以上的金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等均呈现抗药性，因而主要用于支原体、立克次氏体和衣原体感染症。四环素类抗生素的急性毒性很低，但副作用较多，有胃肠道障碍、过敏、诱发机会感染、诱发维生素缺乏、肝障碍、粒状白细胞减少等。另外，对胎儿有致畸作用，对幼儿可致骨发育障碍和齿色素沉积，故孕妇和婴幼儿禁用。含Ca、Mg、Al、Fe的食物和药物可与四环素类抗生素形成鳌合物，从而降低其口服吸收率。四环素类抗生素的化学结构第三节四环素类抗生素临床应用的主要四环素类抗生素第三节四环素类抗生素通用名R1R2R3R4产生菌或合成起始物发现年给药途径天然金霉素(Chlortetracycline)ClOHCH3HStreptomyces

aureofaciens

1948外用土霉素(Oxytetracycline)HOHCH3OHS.rimosus

1950外用四环素(Tetracycline)HOHCH3HS.viridofaciens

1953口服去甲基金霉素(Demethylchlor-tetracycline)ClOHHHS.aureofaciens

1957口服半合成多西环素*(doxycycline)

HHCH3OH土霉素1966口服美他环素(甲烯土霉素)(metacycline)

H=CHOH土霉素1961口服米诺环素**(minocycline)

N(CH3)2HHH去甲基金霉素1967口服,注射*又称脱氧土霉素，**又称二甲胺四环素。R5除美他环素为CH2(NH)CH(COOH)(CH2)4NH2

外，其余均为H。四环素类抗生素的生物合成（一）四环素类抗生素的生物合成（二）四环素类抗生素的生物合成（三）土霉素的发酵生产第三节四环素类抗生素产生菌：龟裂链霉菌(Streptomyces

rimosus)发酵培养基：主要成分为淀粉、黄豆饼粉、玉米浆、硫酸铵、磷酸二氢钾、碳酸钙、玉米油。发酵过程补料：酶水解淀粉，硫酸铵，氨水，消沫剂等。发酵控制要点：磷酸盐、铵氮、菌丝、消沫剂浓度。对氧的需求：土霉素产生菌能量代谢强度较低，故不需要太强的搅拌和通气。其他四环素类抗生素的发酵生产四环素发酵培养基中避免含氯离子，金霉素发酵中需要足够的氯离子，其余同土霉素发酵。去甲基金霉素由金霉素产生菌的突变株产生。概述第四节肽类抗生素肽类抗生素是由多个氨基酸由肽键相连组成的抗生素，分子中一般具有环状结构。不同的成员具有完全不同的作用机制，一般抗菌谱较窄。口服不吸收，只能外用或注射给药。有的毒性较强，故只能外用。主要肽类抗生素的化学结构——

杆菌肽和短杆菌肽S第四节肽类抗生素主要肽类抗生素的化学结构——

多粘菌素和粘杆菌素第四节肽类抗生素主要肽类抗生素的化学结构——卷曲霉素第四节肽类抗生素卷曲霉素IA(R=OH)和卷曲霉素IB(R=H)

主要肽类抗生素的化学结构——恩维霉素第四节肽类抗生素R=OH（恩维霉素N）或

H（恩维霉素O）杆菌肽的理化性质第四节肽类抗生素杆菌肽(bacitracin)为浅灰白色粉末，味极苦，溶于水和醇，几乎不溶于醚、氯仿和丙酮。水溶液在酸性条件下稳定，在碱性下不稳定。工业生产的杆菌肽为至少9种成分组成的复合物，其中杆菌肽A、B、C是主要组分。在碱性溶液中，杆菌肽A极易转化为杆菌肽F而使效价下降。杆菌肽A的分子式=C66H103N17O16S,分子量=1422.695.杆菌肽的发酵生产第四节肽类抗生素产生菌：地衣芽孢杆菌（BacilluslicheniformisAS-1520）培养基成分：淀粉，玉米粉，黄豆饼粉，玉米浆，硫酸铵，碳酸钙，微量元素。发酵：在连续搅拌和通气条件下于30℃发酵45h左右。效价800~900u/ml，约合13~15mg/ml。提取：发酵液→酸化(pH2.5)→过滤→正丁醇萃取(pH7.0)→磷酸缓冲液反萃(pH2.0)→氢氧化钙沉淀(pH6.5)→锌络合→浓缩→沉淀→杆菌肽锌。概述（一）第五节糖肽类抗生素糖肽类抗生素是由7个氨基酸组成的环肽母核与2~7个糖以糖苷键相连接的一类抗生素的总称。环肽N端的第2个和第4个芳香族氨基酸以及第4个和第6个芳香族氨基酸的芳基以C-O-C键相连接，第5个和第7个芳香族氨基酸的芳基以C-C键或C-O-C键相连接。这类抗生素与细菌细胞壁肽聚糖生物合成前体——N-乙酰葡糖胺-N-乙酰胞壁酸(-五肽)-焦磷酸脂类中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，从而抑制肽聚糖转糖基反应（聚合反应）和转肽反应（交联或架桥反应）。概述（二）第五节糖肽类抗生素糖肽类抗生素呈杀菌作用，但抗菌谱较窄，仅对金黄色葡萄球菌、链球菌等G(+)细菌和梭菌一类厌氧菌有效，重点用于MRSA感染，一般为三线用药。

这类抗生素口服不吸收，静脉点滴用于由MRSA引起的败血症，但也可口服用于骨髓移植前的消化道杀菌、MRSA引起的肠炎和艰难梭菌(Clostridiumdifficile)引起的伪膜性大肠炎。糖肽类抗生素可发生红颈综合征、肾和第8脑神经障碍、过敏样症状等副作用。目前临床上使用的糖肽类抗生素主要有万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素(N-demethylvancomycin)和替考拉宁(teicoplanin)。主要糖肽类抗生素的化学结构——

万古霉素(R=CH3)与去甲万古霉素(R=H)第五节糖肽类抗生素主要糖肽类抗生素的化学结构——替考拉宁A2系列第五节糖肽类抗生素A2-1——R=(Z)-4-癸酸A2-2——R=8-甲基壬酸A2-3——R=正癸酸A2-4——R=8-甲基癸酸A2-5——R=9-甲基癸酸第六节氯霉素类抗生素1947年发现委内瑞拉链霉菌产生的一种对革兰阳性菌、革兰阴性菌、立克次体等有作用的广谱抗生素-氯霉素，1948年用于临床，l949年确定化学结构为D-(—)threo-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰氨基-l，3-丙二醇，分子中有两个不对称碳，有4种异构体．其中两个erthro异构体无活性，而L(-)threo体的抗菌活性不到天然D-(—)threo体的0.5％.①氯霉素分子中丙二醇部分的立体结构至关重要，任何OH基转变成H，或酪化、醚化均导致抗苗作用完全丧失，但c-3位羟基转变成氟的氟氯霉素具有较好的抗茵活性，而且对产生乙酰化酶的氯霉素耐药茵也同样有作用。C1仲醇变成酮基的去氢氯霉素有抗霉菌活性。氯霉素分子构效关系②酰胺部分的氯原子不是表现抗菌活性所必需，而与取代基的大小和电负性有关。除去二氯乙酰氨基的化合物活性只相当于氯霉素的1.8％。③苯环上的硝基并非必要，被多种其他取代基置换的化合物仍保持抗菌活性。将硝基改变成甲砜基的甲砜霉素抗菌谱广，抗革兰阴性杆菌的活性稍有下降，尿中排泄浓度颇高，多用于尿路感染。概述第七节化学合成的抗细菌抗生素合成抗生素可分为四大类，第一类是抗生素发现之前就有的磺胺类药物；第二类是原由微生物发酵生产，后改为合成的；第三类是近二十余年发展起来并在临床上广泛应用的合成喹诺酮类抗生素；第四类是近十年来开发的噁唑烷二酮类和酮内酯类新型合成抗生素。临床应用的主要磺胺类抗生素（一）第七节化学合成的抗细菌抗生素通用名R剂型适应症磺胺异噁唑(Sulfisoxazole)点眼液沙眼，结膜炎，角膜溃疡，角膜炎，泪囊炎磺胺甲唑(Sulfamethox-azole)粉剂丹毒，猩红热，大肠杆菌肾盂肾炎，膀胱炎，溶血性链球菌扁桃体炎，咽喉炎磺胺甲氧嘧啶(Sulfamono-methoxine)颗粒剂，糖浆大肠杆菌肾盂肾炎，膀胱炎，溶血性链球菌扁桃体炎，咽喉炎注射剂大肠杆菌肾盂肾炎，膀胱炎临床应用的主要磺胺类抗生素（二）第七节化学合成的抗细菌抗生素通用名R剂型适应症磺胺二甲氧哒嗪(Sulfadi-methoxine)粉剂,糖浆软性下疳，髓膜炎，大肠杆菌肾盂肾炎，膀胱炎，溶血性链球菌扁桃体炎，咽喉炎注射剂髓膜炎，大肠杆菌肾盂肾炎，膀胱炎磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（5∶1）(Sulfameth-oxazole/Tri-methoprim)片剂,颗粒剂大肠杆菌、柠檬杆菌、克雷伯氏菌、肠杆菌、变形杆菌、肠球菌、流感杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌等引起的慢性支气管炎、肺炎、慢性肾盂肾炎，慢性膀胱炎，细菌性痢疾，肠伤寒、副伤寒等概述第七节化学合成的抗细菌抗生素喹诺酮类抗生素是分子中含有吡啶酮羧酸的一类合成抗菌化合物总称。按化学结构可分为四类：(1)1位和8位含氮的萘啶类；(2)1,6,8位含氮的吡啶并嘧啶类；(3)1,2位含氮的邻二氮杂萘类；(4)1位含氮的喹啉类。喹诺酮类抗生素作用于细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，从而抑制DNA合成。这类抗生素有诱发痉挛、光线过敏、跟腱炎、横纹肌溶解、伪模型大肠炎、肾功能障碍等副作用。吡啶酮酸萘啶吡啶并嘧啶邻二氮杂萘喹啉(Pyridone-(Naphthyridine)(Pyridopyrimidine)(Cinnoline)(Quinoline)carboxylicacid)（噌林）临床应用的主要喹诺酮类抗生素（一）第七节化学合成的抗细菌抗生素用于消化链球菌、麻风分支杆菌、肠伤寒和副伤寒感染氧氟沙星(Ofloxacin)禁与非甾体解热消炎药芬布芬、氟布洛芬合用（诱发痉挛）G(+)细菌感染诺氟沙星(Nor-floxacin)禁与消炎镇痛药酮洛芬合用（诱发痉挛）含铜绿色假单胞菌的G(-)菌感染环丙沙星(Cipro-floxacin)

副作用及禁忌适应症化学结构药品名临床应用的主要喹诺酮类抗生素第七节化学合成的抗细菌抗生素药品名化学结构适应症副作用及禁忌伊诺沙星(Enoxacin)禁与非甾体解热消炎药芬布芬、氟布洛芬合用（诱发痉挛）洛美沙星(Lome-floxacin)禁与非甾体解热消炎药芬布芬、氟布洛芬合用（诱发痉挛）司氟沙星(Spar-floxacin)

由生物合成改为化学合成的抗生素第十节化学合成的抗细菌抗生素通用名产生菌化学结构适应症副作用氯霉素(chloram-phenicol)

Streptomycesvenezuelae

肠伤寒再生障碍贫血,肝障碍,末梢神经炎环丝氨酸(cyclo-serine)

Streptomycesorchidaceus,S.Garyhalus等结核病中枢神经障碍，精神错乱，癫痫，痉挛磷霉素(fosfo-mycin)

S.fradiae绿脓杆菌、沙雷氏菌、大肠杆菌、变形杆菌伪膜性大肠炎，肝功能障碍概述第八节多烯类抗真菌抗生素类别通用名产生菌剂型副作用四烯制霉菌素(nystatin)Streptomycesnoursei

片剂，软膏皮肤粘膜眼综合征匹马菌素(pimaricin)S.Natalensis

软膏皮肤刺激性，局部发红、肿胀、接触性皮炎等皮肤症状。七烯两性霉素B(amphotericinB)S.Nodosus

注射，片剂肾障碍，皮肤粘膜眼综合征，中毒性表皮坏死，过敏。曲古霉素(trichomycin)S.hachijoensis

软膏过敏多烯类抗生素(Polyeneantibiotics)又称多烯大环内酯类抗生素(Polyene

macrolides)，能与真菌细胞膜中的麦角固醇(Ergosterol)结合而破坏细胞膜的功能，具有杀菌效果。多烯类抗生素口服不吸收，其中两性霉素B静脉滴注用于治疗内脏真菌病，其余外用治疗皮肤和外阴真菌病或口服治疗消化道真菌感染。常用的多烯类抗生素如下：主要多烯类抗生素的化学结构第八节多烯类抗真菌抗生素多烯类抗生素的结构特点是在大环内酯环上有3~7个共轭双键（以共轭双键的多少而命名为×烯）以及多个羟基和甲基。右图上：制霉菌素，中：两性霉素B，下：匹马菌素（又称游霉素，那他霉素(Natamycin)）。多烯类抗生素的生源——乙酸和丙酸第八节多烯类抗真菌抗生素AmphotericinB概述第九节其他抗真菌抗生素通用名产生菌剂型适应症副作用灰黄霉素(Griseofulvin)Penicilliumgriseofulvum,P.