胫骨缺损性骨不连的治疗进展

胫骨缺损性骨不连的治疗及新进展摘要：骨折的正常愈合过程终止称之为骨不连。根据X线及组织学的表现将骨不连分为肥大性、萎缩性及假关节形成等类型。由开放性，粉碎性骨折及感染等引起的骨缺损而产生的胫骨骨不连是目前骨科在临床上面临的重要难题之一。其成因主要有局部血供不足、感染，开放性，粉碎性骨折而引起的大量骨质丢失和应力干扰等。本文系统的阐述了骨不连的定义及分类，分析了胫骨骨不连的发生原因，阐述了胫骨缺损性骨不连的治疗胫骨骨不连的各种治疗方法。关键词：胫骨骨不连，骨不连，外科治疗，新进展，bonenonunion，treatment骨折后的骨不连至今还没有统一的定义。骨不连是骨折术后常见并发症。美国食品与药品管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)小组把骨不连定义为损伤及骨折后至少9个月，并已有3个月时间内没有进一步愈合倾向［1］。骨折延迟愈合和骨不连的发生率为5%〜10%，其中21.5%〜35%为胫骨骨不连及其发生率占所有胫骨骨折的2%〜15%⑵。骨不连延长了患者的病残时间，对于生活产生的负面影响也巨大。如果做比较，与新鲜骨折的治疗难度也更大，预后也更差，是临床医生棘手的难题。近年来，许多学者在此方面做了大量的研究，对胫骨骨不连的认识更加深刻，更使治疗手段不断更新，疗效也不断提高。骨不连的治疗包括手术治疗、生物及物理治疗等，其中超声刺激和电极电磁刺激的成功率分别为73%和85%［3-4］，使用BMP的治愈率为89.7%［5］，但这些疗法并不能纠正畸形和肢体短缩。我们参考国内外骨科专家关于骨不连的研究成果来阐述胫骨骨不连的临床治疗及新进展。骨不连的手术治疗目前手术治疗是各种骨不连的主要治疗方法，包括胫骨骨不连。目前的手术治疗包括组织切除，内固定，外固定，骨移植及各种治疗的联合应用。1.1加压钢板内固定用加压钢板治疗无菌性的胫骨骨折或骨不连技术已长期应用于临床。Reed等6曾报道一组11例非感染性胫骨远端骨不连的患者经过加压钢板内固定治疗后全部愈合。加压钢板固定方法的优点是可以减少术后关节僵硬的并发症的发生，另外对于靠近关节部位的骨不连，髓内钉等其他固定方式无法有效固定，钢板内固定却可以达到良好的治疗效果。加压钢板内固定治疗时要切开软组织，必然损伤骨不连周围的软组织和血运。钢板内固定物周围已形成生物被膜，它有保护谁生物的作用，因此治疗伴感染的胫骨骨不连时，在感染静止期或感染完全消灭时才能进行加压钢板内固定。1.2髓内钉固定髓内钉是手术固定胫骨骨折的标准方法，也常被用于治疗胫骨骨不连。使用髓内钉治疗胫骨骨不连时一般可以进行闭合复位，或仅需局部的显露和切除，对骨不连周围软组织及骨膜损伤较小，有助于骨折断端的愈合。髓内钉属于中心固定，应力分布均匀，术后可早期负重，这样不会出现“应力遮挡”的晚期效应。传统的观念认为伴感染的骨不连为髓内钉固定使用的禁忌证，在进行髓内钉固定的过程中可能造成感染在髓腔内的弥散。但随着表面覆盖有抗生素-骨水泥混合涂料的髓内钉的出现，临床应用证实其治疗感染性的骨不连也可取得良好的疗效，据Raghuram:7］报道可达85%的骨折愈合率，以及95%的感染控制率。Toro-Arbelaez等［8］报道5例切开复位加髓内钉内固定治疗胫骨高位骨不连患者,膝关节活动得到完全恢复。Phieffer报道扩髓髓内钉治疗非感染性胫骨骨不连，治愈率达到95%〜100%［9］。髓内钉治疗伴感染的胫骨不连如今也存在争论，不是一个常用的治疗方法。而且髓内钉对骨折部位也有一定的要求。骨折线过于靠近膝关节或踝关节时要考虑别的固定方法。1.3外固定架固定外固定架治疗骨不连是一种费力但非常有效的方法,特别是在伴有骨缺损、短缩或畸形时［10］，其优点是相对创伤较小,不干扰骨不连处周围的软组织。在治疗股骨或胫骨骨不连伴短缩中，需要延长肢体时，可考虑内固定和外固定联合应用。使用带有环形固定器的外固定架是一种公认的治疗感染性，大量骨缺损性胫骨骨不连的有效方法，临床病例证实在处理同时伴有骨缺损、短缩和成角等复杂畸形的骨不连，特别是伴有感染时Ilizarov外固定架是一种非常好的选择。Ilizarov外固定架治疗伴有感染的复杂性骨不连有独特的优势：创伤相对小,不干扰骨不连周围的软组织，固定针可以远离感染灶固定，避免感染扩散。Patil和Mont-gomery应用Ilizarov技术治疗了41处下肢长骨的复杂骨不连，结果39处获得愈合，感染、骨缺损全部得到治愈，但遗留有一些功能限制UH对于伴骨缺损的胫骨骨不连，采用Ilizarov外固定架行缺损断端对合加压，胫骨干骺端I期或分期延长术，可一次解决骨缺损、骨不连和肢体短缩3个难题，而且不用植骨和内固定。Robert等应用该技术治疗25例伴骨及软组织缺损的胫骨骨折及骨不连，愈合率96%,平均延长骨长度5.6cm,疗效满意［12］。Sanders等I13〕为了了解Ilizarov装置和技术在治疗胫骨骨不连的同时可能发生并发症的来源及发生率，对患者进行了平均39个月的追踪后证实，Ilizarov技术治疗胫骨骨不连是有效的，而疼痛引起的踝关节功能丧失是以Ilizarov技术治疗胫骨骨不连患者最终导致残疾的主要原因。Ilizarov骨延长技术的优点是形成的新骨成熟之后具有和原来骨骼类似的形状和强度，又能解决软组织覆盖的问题，减少了供区并发症的发生。Mahaluxmivala等应用Ilizarov外固定器对6例胫骨干骨不连患者行肢体短缩Ilizarov截骨肢体延长及骨节段截骨后延长，所有患者平均12个月均获痊愈，肢体短缩＜2cmU4］。泰勒三维空间外固定架。1994年美国JCharlesTaylor等，在Ilizarov环形外固定器的基础上，设计成数字化的“空间架构”外固定器(TaylorSpatialFrame，TSF)。在正确的临床数据和旋转角度的指导下使用泰勒外固定架治疗复杂性骨不连和畸形是一个安全，实用性和治疗效果较好的方法。RozbruchSR,PugsleyJSU5］等调查38例(其中19例诊断为感染性不愈合)使用TSF治疗胫骨骨不连的患者，发现27例患者初次治疗就达到了骨性愈合。他们认为TSF是一个能够全面治疗胫骨骨折不愈合的办法。特别对僵硬肥大性骨不连，感染，骨缺损，软组织缺乏非常有用。感染性不愈合比未感染性不愈合有较高的失败率。泰勒外固定架用于手术失败的患者可以得到较好的治疗效果。泰勒外固定架按临床数据和角度可以微调连杆的长度，从而减少了对肌肉的限制，减少了对患肢早起下地行走的限制，也可以避免皮肤过度牵拉而引起的疤痕［15］。Taylor三维空间外固定器代表着外固定器未来发展的方向，促使骨外固定技术在骨科的临床应用，由过去的定性走向定量、由描述到数学模型发展的科学轨道。骨缺损性骨不连的治疗开放性骨折，粉碎性骨折，感染性骨不连的骨折端间往往会出现骨质缺损。植骨是治疗骨缺损最常用的方法，骨的来源有自体骨、异体骨、人工合成骨替代物等。2.1自体骨移植自体骨可以是松质骨、皮质骨或带血管骨瓣。松质骨自体移植是骨缺损和骨不连治疗的金标准，其优点是发生排斥反应的概率较低。而且自体骨在受体部位可以从骨发生、骨诱导和骨传导等环节促进新骨形成，是良好的骨缺损重建材料。自体骨因兼有骨诱导活性和支架作用，且含有骨髓细胞,成骨效果最好，同时不会引起免疫反应及疾病传播旦旦。但自体骨移植术也有缺陷，如延长手术的时间、供区术后病痛、感染以及感觉异常等】17］。自体骨移植也有一定的极限。2.2异体骨移植分为同种异体骨移植和异种骨移植，。与自体骨移植比较其优点在于避免了供区术后病痛以及其他并发症，但异体骨移植的使用有一定的传播的疾病的风险，并且存在着免疫排斥反应的可能性［18］。为了避免出现这些问题，可将移植物的细胞成分通过各种手段予以破坏，如低温冷冻和冷冻干燥等，使得移植物的免疫源性大大降低】18］。生物物理法3.1电刺激电刺激1979年美国食物与药物研究管理机构提出了三种电刺激方式治疗骨不连：①宾夕法尼亚大学的连续直流电刺激；②Dwyer与Wickham置入体内的连续直流电刺激；③Bassett的完全体外脉冲电磁场。体外电刺激法是一个影响成骨细胞的细胞电位的方法，有激活成骨细胞的作用。GuptaAK,SrivastavaKP,AvasthiS［19］等对45个胫骨骨不连患者进行电刺激法治疗，平均治疗时间为8.5周（6-12周）。结果35%患者（16例）在10周内愈合，85%患者（38例）在4个月内愈合。体外电刺激法是无创性治疗长骨复杂性骨不连的一种治疗方式。电刺激治疗骨不连最大的优点就是不需要手术，减少了患者的痛苦，降低了费用，有些患者在家即可完成3〜6个月的治疗。3.2体外冲击波疗法体外冲击波疗法是一种非侵袭性的方法，早期主要用治疗泌尿系结石，后逐渐应用于骨不连的临床治疗并取得满意的疗效。体外震波刺激后皮质骨厚度增加，骨小梁、成骨细胞数目增多，成骨细胞功能活性明显增强，从而有效地促进骨折的修复愈合。XuZH,JiangQ,ChenDY,XiongJ,ShiDQ,YuanT,ZhuXL.［20］等对69例（22股骨，28胫骨，13肱骨，5桡骨，1尺骨）接受体外冲击波疗法的骨不连患者进行回顾性研究。他们发现总愈合率可达到75.4%。体外震波对增生性骨不连有明显促进愈合的作用，对萎缩性骨不连影响不太明显。他们认为，体外冲击波疗法可能是治疗长骨骨折和骨不连的一个不错的选择，尤其是对增生性骨不连的治疗作用较好。3.3低强度脉冲超声法低强度脉冲超声波与冲击波一样，都属于声波，不同的是前者把能量集中爆发，而后者持续释放能量。促进骨折愈合的机制尚不明确，目前普遍认为的有：①机械能效应，低强度脉冲超声作为一个机械刺激，根据Wolff定律，使骨的形成和结构随机械负荷的大小及方向而发生改变，从而促进骨折愈合；②生物学效应，低强度脉冲超声通过影响K+、第二信使Ca2+、细胞因子（PDGF、PGE、TGF-b等）对骨折愈合的链式反应起作用。Rutten等［20］在临床实验中报道该方法治疗创伤后胫骨骨不连的愈合率为73%，而同样条件下骨不连的自然愈合率为30%。体外冲击波及低强度脉冲超声波治疗骨不连的优点是无创伤，无副作用，疗效明确，简便易行，患者依从性好，随着研究的不断深入，必将得到广泛应用。组织工程技术4.1骨替代物人工骨替代物的优点是既可以避免供区的手术带来的病痛及其他并发症，同时材料的获取简单易行，可满足临床大量植骨的需要。未来人工骨替代物将向更安全更环保的方向发展，纳米级骨替代材料就是一类由人工合成、具有多种优良理化特性（能自固化成型、机械强度高、使用方便等）和生物学特性（无毒副作用、可以吸收和降解、生物相容性好、诱导骨细胞和血管生长等）的新型骨修复材料。MichaelD.McKee,LisaM.Wild,deng等人对25例都需要清创术的长骨感染（16为骨不连）进行前瞻性的临床试验。其中胫骨（15），股骨（6），尺骨（3），肱骨（1）。所有的骨缺损均为创伤引起来的，每个病人均接受过手术（平均4.3手术范围1-8手术）。感染的持续时间从4个月至20岁（平均43个月）。（21）他们对这些病人进行可吸收性妥布霉素浸渍骨替代移植治疗。结果骨替代物术后平均2.7月后完全被吸收，23个患者的感染完全控制（92%），16个骨不连患者当中14愈合。（21）据报道目前新型的纳米羟基磷灰石已经问世，可被组织更彻底的吸收，其骨修复生物性能以及生物力学性能均超过传统的羟基磷灰石材料】22］。4.2干细胞移植这是一种创伤较小的治疗方式。自体骨髓的采集，包括骨不连部位的注射过程都是经皮穿刺完成的，对机体的损伤大大降低，同时减小了感染的风险，有利于提高骨不连的愈合率。另外自体骨髓含有骨原细胞，具有转化成骨的作用，经离心机浓缩的骨髓可增加其中成骨干细胞的浓度，提高骨不连的愈合概率［23］。Gamavos等也］采用自锁髓内钉术后联合自体骨髓浓缩后经皮骨髓干细胞移植，成功治疗肱骨干骨折延迟愈合5例，所有手术患者在20周内均临床痊愈且无并发症发生。KurodaR,MatsumotoT等报告的第一例胫骨骨不连，用粒细胞刺激因子CD34+细胞与自体骨移植同时使用治疗。，新的治疗进行了9个月后无严重不良反应事件发生，导致骨愈合，恢复日常生活3个月后没有出现任何症状，包括疼痛和步态不稳。（25）4.3细胞因子治疗1965年Urist用同种脱钙骨基质（DMB）在肌肉组织内诱导成骨，证实了骨诱导现象的存在。近年来关于骨折愈合过程的研究中，骨形态发生蛋白（BMP）是一个热点，它能刺激间充质十细胞（MSC）向成软骨细胞和成骨细胞分化。BMP-7能够成功的诱导萎缩、无菌的胫骨骨不连的愈合，表明了其用于治疗胫骨骨不连是有效和安全的，作为自体骨移植替代治疗方式上是可行的。GarrisonKR,Shemilt等研究BMP对骨折愈合的作用，比较用BMP治疗与普通方法治疗骨折愈合所需要的时间，发现BMP可以增加愈合率，开放性胫骨骨折（风险比（RR）1.19，95%，CI为0.99至1.43）。（26）但现阶段重组人骨形态发生蛋白治疗尚无法大规模应用于临床，主要原因是此类蛋白提取复杂、价格昂贵，在体内不稳定，不能充分发挥其生理作用。基因治疗（文献）基因治疗是新近发展起来的一项技术。基因治疗包括四个步骤，即转导，转录，翻译和表达。基因治疗分局部治疗和全身治疗。对于骨折不愈合主要采取局部治疗，基因通过腺病毒经皮转位到骨折不愈合断端是可行的，转位基因在局部表达至少一个月。基因治疗具有持续时间长，可以自主选择目的基因等优点。但是对骨折端无支撑作用，转导载体和治疗的靶基因尚需深入研究，基因治疗的安全性问题尚需进一步研究。AaronNauth,MD,等示基因疗法已经在骨折愈合的临床前研究中显示出巨大的潜力，但迄今为止，没有任何临床试验。他们综述了骨折愈合治疗的基因学依据，提供了一个此前已执行的临床前实验的重要的概述，并讨论了骨折愈合的基因治疗所面对的障碍及未来的发展方向。（27）基因治疗作为一项新兴技术，随着对各类基因认识的深入，基因疗法最终将取的满意的效果。展望目前治疗胫骨骨不连以手术治疗为主，大约90%可以得到愈合。80%病例治疗后预后良好。常用钢板加压固定，带锁髓内钉固定，Ilizarov外固定架的治疗效果较客观。手术是治疗骨不连的主要方法，牢固固定骨折端，植骨是其治疗原则。但最近出来的各种骨移植材料，新的的治疗技术给骨不连治疗指出了新的发展方向。各国临床大夫和研究人员己经在基因治疗、重组合异种骨移植、自体骨髓移植、生长因子植入等方面为骨不连治疗的研究开辟了新的领域，但这些研究尚需进一步完善，我们相信随着对骨不连成因和治疗研究的深入和系统化，上述治疗方法的缺陷将得到有效解决和完善，其在临床的应用将更加广泛。参考文献坎贝尔.坎贝尔骨科手术学[M].王岩，主译.11版.北京:人民军医出版社，2009:2768-2783BucholzRW.洛克伍德-格林成人骨折[M].裴国献，主译.6版.北京:人民军医出版社，2009:1706-1767.RuttenS,NolteP,GuitG,etal.Useoftow-intensitypulsedultrasoundforposttraumaticnonunionsofthetibia:areviewofpatientstreatedintheNetherlands[J].JTrauma,2007,4:902-908.AnilG,KailashS,SachinA.Pulsedelectromagneticstimulationinnonunionoftibialdiaphysealfractures[J].IndianJOrthop,2009,2:156-160.KanakarisN,CaloriG,VerdonkR,etal.ApplicationofBMP-7totibialnon-unions:a3-yearmulticenterexperience[J].Injury,2008,39:83-90.。ReedLK,MorminoMA.Functionaloutcomeafterbladeplaterecon-structionofdistaltibiametaphysealnonunions.AStudyof11Cases.JOrthopTrauma,2004,18(2):81ThonseR,ConwayJ.Antibioticcement-coatedinterlockingnailforthetreatmentofinfectednonunionsandsegmentalbonedefects.JOrthopTrauma，2007，22(4):258Toro-ArbelaezJB,GardnerMJ,ShindleMK,etal.Openreductionandinternalfixationofintraarticulartibialplateaunonunion[J].Injury,2007,38(3):378-383.PhiefferL,GouletJ.Delayedunionsofthetibia[J].JBoneJointSurgAm,2006,1:205-216.FlinkkilaT,RistiniemiJ,PajalaA,etal.SalvageofhumeralshaftnonunionwithcorticalthinningafterfailedintramedullarynailingusingHizarov'stechnique:Areportofsevencases[J].InjuryIntJCareInjured,2005,36(10):1246-1251.PatilS,MontgomeryR.ManagementofcomplextibialandfemoralnonunionusingtheIlizarovtechnique,anditscostimplications。].JBoneJointSurgBr,2006,7:928-932.RobertRS,WeitzmanA,TraceyWJ,eta.lSimultaneoustreatmentoftibialboneandsoft-tissuedefectswiththeIlizarovmethod[J].JOrthopTrauma,2006,3:194-202.SandersDW,GalpinRD,HosseiniM,etal.Morbidityresultingfromthetreatmentoftibialnonunionwiththeilizarovframe.CanJSurg,2002,45(3):196MahaluxmivalaJ,NadarajahR,AllenPW,et.al.Ilizarovexternalfixator:acuteshorteningandlengtheningversusbonetransportinthemanagementoftibialnon-unions[J].Injury,2005,5:662-668RepairoftibialnonunionsandbonedefectswiththeTaylorSpatialFrame.RozbruchSR,PugsleyJS,FragomenAT,IlizarovS.JOrthopTrauma.2008Feb;22(2):88-95.TomicS,BumbasirevicM,LesicA,etal.ModificationoftheIlizarovexternalfixatorforaseptichypertrophicnonunionoftheclavicle:anoptionfortreatment[J].JOrthopTrauma.2006,20(2):122-128.钱万玉，房国军，张劲松.开放植骨治疗严重胫骨感染性骨缺损.中国骨与关节损伤杂志，2009,24(2)：164SchwartzCE,MarthaJF,KowalskiP.Prospectiveevaluationofchronicpainassociatedwithposteriorautologousiliaccrestbonegraftharvestanditseffectonpostoperativeoutcome.HealthQualLifeOutcomes,2009,7:49GuptaAK,SrivastavaKP,AvasthiS.Pulsedelectromagneticstimulationinnonunionoftibialdiaphysealfractures.IndianJOrthop.2009Apr;43(2):156-60.RuttenS,NoltePA,GuitGL，etal.Useoflow-intensitypulsedultrasoundforposttraumaticnonunionsofthetibia:areviewofpatientstreatedinthenetherlands.JTrauma,2007,62(4):902McKee,MichaelD.*t;Wild,LisaM.*;Schemitsch,EmilH.*t;Waddell,JamesP.TheUseofanAntibiotic-Impregnated,Osteoconductive,BioabsorbableBoneSubstituteintheTreatmentofInfectedLongBoneDefects:EarlyResultsofaProspectiveTrial.JournalofOrthopaedicTraumaIssue:Volume16(9),October2002,pp622-627朱伟民，王大平，孟志斌.纳米羟基磷灰石人工骨修复骨缺损的实验研究.中国临床解剖学杂志，2006,24(6):670HernigouP,PoignardA,BeaujeanF，etal.Percutaneousautologousbone-marrowgraftingfornonunions.Influenceofthenumberandconcentrationofprogenitorcells.JBoneJointSurg(Am),2005,87(7):1430)GamavosC・Fixedintramedullarynailingandpercutaneousautologousconcentratedbone-marrowgraftingcanpromotebonehealinginhumeral-shaftfractureswithdelayedunion[J]・Injury,2009,8:3KurodaR,MatsumotoT,MiwaM,etal.LocaltransplantationofG-CSF-mobilizedCD34(+)cellsinapatientwithtibialnonunion:acasereport.CellTra