药物制剂处方设计-周建平课件

药物制剂处方设计

一、药物制剂处方设计前工作1.处方前工作（简称）1）资料收集（化学、物理和生物学性质等）2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等）☆意义：1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础2.主要方法文献检索：光盘、网络、期刊、专利等（关键词（KeywordSearch）检索）（特征编号（Rxlist-ID）检索）分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、HPLC-MS等理化性质的测定（主要对全新化合物）4.分析方法研究☆（与稳定性同步，省时）定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法）定量分析：容量、仪器分析（常用）有关物质：TLC、HPLC、GC等晶型（X-衍射、热分析、IR等）5.药物理化性质的测定1）溶解度和pKa（不同溶剂中）在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）<1%可能出现吸收问题；特性溶出速率>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）Handerson-Hasselbach公式：pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性药物）pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱碱性药物）令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S0则：pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性药物）pH=pKa+logS0/(S-S0)（弱碱性药物）从方程中可大致认为，pH每改变1个单位，药物溶解度将有10倍的改变。增加溶解度的方法调节pH（成盐）复合溶剂（潜溶性）助溶（形成络合、复合物）增溶（小分子和聚合物胶束）固体分散物和包合物（环糊精即CD）等2）分配系数☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收）P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（常见辛醇/水）最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量）但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待3）熔点和多晶型熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）对一般（有机）药物而言：若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。如L型长链分子至少存在两种排列

晶癖（或晶形）：外观形态无味氯霉素多晶型转换示意图制备多晶型的常用方法：1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加热熔融后，控制冷却速度如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意3）加入晶种总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？多晶型药物的理化性质晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化

西米替丁不同晶型理化性质多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：a）软膏剂中的结晶的变化和形成b）混悬剂结晶的长大和转型c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型）胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）无定型青霉素G稳定性较结晶型差那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶出多晶型测定方法a）溶出速度法：亚稳态>稳态b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）

根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析热重法：以加热过程中的重量变化情况分析c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）d）IR光谱法：晶格能差异造成e）热台显微观察法：外观、折射的变化4）吸湿性（与环境湿度有关）大多数易吸湿性药物，在30~45%RH条件下贮藏，其含水量较稳定，对极易吸湿的药物或制剂可采用包装或包衣等方法加以解决☆临界相对湿度（CRH）5）粉体学性质主要包括：外观形状、粒度及其分布、密度、流动性润、湿性和可压性等7.药物配伍研究辅料对药物的配伍变化应考虑：

物理、化学和疗效等方面固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中（高湿、高温、强光等）一段时间后测定（DAT、DSC、IR）液体制剂（含不同附加剂）常采用：不同pH、含氧和无氧、金属离子、热等条件下加速试验8.药物的生物学特征与处方前工作1）药物的吸收、分布、代谢与排泄大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型；主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留）药物的“首过效应”（肝脏、胃肠道等）溶解度大吸收较快，分子型>离子型，油水分配系数→1（最好）2）药物的药动学参数（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）T1/2（对缓控释制剂的设计有指导意义）生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理等）3）制剂的初步评价体外溶出（介质等条件的选择、质控标准的合理性等）动物试验（体外、体内等）体内外相关性初步评价等3.主要方法：1）优化参数（限制和非限制性）如：崩解（15min，处方）和硬度（>3kgf，工艺）优化设计目的：相互制约特性的有效协调，既能获得最佳处方设计要求又能在一定的限制条件下制成制剂。2）正交设计（多因素、多水平）3）均匀设计（次数少、数据少）4）单纯形优化法（多因素优化法）注意事项☆处方和工艺的重现性（小试→中试→大生产）☆GMP原则：研究处方——生产处方应完全一致1）研究处方应及时中试放大（一般>10000个单位剂量）2）稳定性试验和生物利用度应采用中试放大样品3）若处方需微调（辅料种类不变），原则上应备案可能原因：辅料批号差异；辅料厂家变更；生产机械、种类不同；环境条件差异等。3.原始资料☆（无适量、应定量、数据应齐全如θ角）试验方案的总体设计思路原辅料来源、批号、数量及有关证明材料时间→分析、稳定性、重复工艺操作、称量、签名等4.稳定性☆一旦处方及工艺基本确定，应先行抢时间多晶型（那格列奈等新药）→处方、工艺指纹图谱（中药注射剂等）→技术壁垒、工艺溶出度、释放度（固体分散体老化，HPMC吸水等）物理性状（外观色泽，沉淀、沉降和破乳，片剂起泡，胶囊吸水或失水等）有关物质（中间体、降解产物、特殊物质等）5.辅料非药用（应少量、常规）：SLS、防腐剂、色素等型号：MCC、PVP、HPMC等质量：不同厂家、分子量分布、批间和批内稳定性、贮存时间、含水量、干扰吸收等（包括如：胶囊壳等）相互作用：药物-辅料、辅料-辅料、辅料与制备条件等6.体内和临床试验☆生物利用度：药物入血的速度和程度☆生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等参数☆体内外相关性（吸收速率和释药速率）等动物与人体无绝对相关性（特别是DDS）口服较严格；注射剂仿制不需要；内源性物质可免做四、缓控释制剂质量控制（1）释放度研究（2）体内外相关性研究（3）生产重现性控制（4）缓控释药品的仿制药用新辅料纤微素衍生物：HPMC、HPMCP、HPMCAS、CCNa、l-HPC等。淀粉衍生物：预胶化淀粉、CMS-Na、HPS、CD及其衍生物等。表面活性剂：Poloxamer(Poluronic)、磷脂等其它：Carbopol、PVPP、PEG、果胶钙、海藻酸盐等生物降解材料：壳聚糖、

PLA、聚碳酯、聚AA等新机械及新设备1.固体制剂：1）气流粉碎设备；2）流