肝的生物化学课件

第十七章

肝的生物化学BiochemistryinLiver

概述肝是人体最大的实质性器官；肝也是体内最大的腺体，约占体重的2.5%；肝具有独特的形态结构和化学组成特点；肝具有复杂多样的生物化学功能。肝的形态组织结构及化学组成特点肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应；肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道；肝具有丰富的肝血窦；肝细胞含有丰富的细胞器（内质网、线粒体、溶酶体和过氧化物酶体等）和丰富的酶系。

第一节肝在物质代谢中的作用

FunctionofLiverInMaterialMetabolism一、肝在糖代谢中的作用肝的糖代谢不仅为自身的生理活动提供能量，还为其他器官的能量需要提供葡萄糖。肝的作用：维持血糖水平相对稳定。保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。

肝通过哪些糖代谢途径维持血糖水平的恒定？肝内的糖代谢途径有哪些？糖酵解肝糖原的合成与分解糖异生磷酸戊糖途径糖的有氧氧化二、肝在脂类代谢中的作用

肝在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输过程中均具有重要作用。

肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？脂蛋白的降解（LDL）。脂肪酸的氧化、合成及酯化；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白(VLDL、HDL、apoCII)的合成；

肝在脂类代谢各过程中的作用?肝在人体蛋白质的合成、分解和氨基酸代谢中均起重要作用。三、肝在蛋白质代谢中的作用肝是体内除支链氨基酸以外所有氨基酸分解和转变的重要场所。肝的另一个重要功能就是解氨毒。肝在氨基酸代谢中的作用肝通过鸟氨酸循环将有毒的氨转变成无毒的尿素。肝可将氨转变成谷氨酰胺。

肝也是胺类物质的重要生物转化器官四、肝参与维生素和辅酶的代谢

肝在维生素的吸收、储存、运输及转化方面起重要作用。脂溶性维生素的吸收；胆汁酸可促进VitA,D,E,K的吸收维生素的储存：VitA、K和B12的主要储存场所维生素的运输：VitA、VitD的运输（VitA与视黄醇结合蛋白、前清蛋白结合运输，VitD转化为25-羟VitD，然后与VitD结合蛋白相结合而运输）维生素的转化：五、肝在激素代谢中的作用激素的灭活

多种激素在发挥其调节作用后，主要在肝中转化、降解或失去活性，这一过程称为激素的灭活。

肝病严重时，出现男性乳房女性化、蜘蛛痣、肝手掌(雌激素对小血管的扩张作用)以及水、钠潴留等现象。主要灭活方式：生物转化

第二节肝的生物转化作用

BiotransformationFunctionofLiver一、肝的生物转化作用是机体重要的保护机制（一）生物转化的概念：

人体内的一些非营养物质，在被机体排出前进行代谢转变（包括氧化、还原、水解和结合反应）,使大多数物质生物学活性降低或消除，毒性减低或消除，溶解性增高，极性增高，变为易于从胆汁或尿液中排出体外的物质。这一过程称为生物转化（biotransformation）

肝是机体生物转化最重要的器官。生物转化的场所肝是生物转化的主要器官。肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定的生物转化功能。（二）生物转化的生理意义对非营养物质进行转化，使其生物学活性降低或丧失（灭活）,或使有毒物质毒性减低或消除（解毒）。通过生物转化作用可增加非营养物质的水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。肝的生物转化作用解毒作用（一）氧化反应是最多见的生物转化第一相反应1、单加氧酶系—氧化异源物最重要的酶存在部位：微粒体两种组分基本特点：能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入到脂溶性底物分子中，另一个氧原子被NADPH还原成水。故又称混合功能氧化酶。细胞色素P450NADPH-细胞色素P450还原酶基本反应：RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O产物：羟化物或环氧化物功能：催化许多脂溶性物质从分子氧接受一个氧原子生成羟基化合物或环氧化合物。

意义：单加氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。

有些致癌物质经氧化后丧失其活性，有些本来无活性的物质氧化后生成有毒或致癌物质。2、单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类存在部位：

线粒体功能：单胺氧化酶（MAO）属于黄素酶类，催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛，后者再在胞液中醛脱氢酶催化下氧化成酸。

RCOOH+NADH+H+RCHO+NH3+H2ORCHO+NAD++H2O反应：

RCH2NH2+O2+H2OMAO特点：肠道细菌作用于蛋白质、多肽和氨基酸所生成的各种胺类，如组胺、色胺、尸胺和腐胺等在肠壁细胞与肝细胞内均按此氧化脱氨方式处理，使之丧失生物活性。3、醇脱氢酶系与醛脱氢酶系将乙醇最终氧化成乙酸存在部位：胞液中催化反应

醇脱氢酶(ADH)催化醇类氧化成醛醛脱氢酶(ALDH)催化醛类生成酸乙醇代谢人体吸收的乙醇90-98％在肝代谢(经ADH)，约2-10％经肾和肺排出体外。正常情况大量饮酒经ADH氧化诱导微粒体乙醇氧化系统(MEOS)乙醛增加对氧和NADPH的消耗肝内能量耗竭，肝细胞损伤(Ⅲ带)MEOS:乙醇-P450单加氧酶

(二)还原反应分别催化硝基化合物与偶氮化合物从NADPH接受氢，还原成相应的胺类。硝基还原酶类(nitroreductase)偶氮还原酶类(azoreductase)肝细胞中的主要还原酶催化的反应部位：微粒体（三）水解反应功能：水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物存在部位：胞液和内质网酶酯酶酰胺酶糖苷酶

（四）结合反应（第二相反应）

其中，与葡糖醛酸、硫酸和酰基的结合反应最重要，尤以葡糖醛酸的结合反应最普遍。结合对象：含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素结合剂：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等1.葡糖醛酸结合反应-最多见的结合反应

葡糖醛酸基供体：尿苷二磷酸ɑ-葡糖醛酸(UDPGA)催化酶：葡糖醛酸基转移酶(UGT)存在部位：微粒体催化反应：催化葡糖醛酸基转移到多种含极性基团的化合物分子(如醇、酚、氨、羧基化合物等)。2.硫酸结合反应3’-磷酸腺苷5’-磷酸硫酸(PAPS)硫酸供体：催化酶：硫酸基转移酶存在部位：胞液催化反应：将硫酸基转移到多种醇、酚或芳香族胺类分子上，生成硫酸酯。

3、酰基化反应催化酶：乙酰基转移酶存在部位：胞液催化反应：催化乙酰基从乙酰辅酶A转移到芳香族胺化合物，形成乙酰化衍生物。4、谷胱甘肽结合反应催化酶：谷胱甘肽S-转移酶存在部位：胞液催化反应：谷胱甘肽(GSH)与许多卤代化合物和环氧化合物结合，生成含GSH的结合产物。5、甲基化反应催化酶:甲基转移酶存在部位:胞液和微粒体催化反应:含氧、氮、硫等亲核基团化合物的甲基化反应甲基供体：SAM6、甘氨酸结合反应催化酶：酰基转移酶存在部位：线粒体催化反应：甘氨酸与含羧基的外来化合物结合三、生物转化作用受多种因素的调节和影响

第三节胆汁与胆汁酸的代谢

MetabolismofBileandBileAcids一、胆汁可分为肝胆汁和胆囊胆汁胆汁是肝细胞分泌的一种液体，通过胆管系统进入十二指肠。正常人平均每天分泌胆汁300－700ml。

肝分泌

肝胆汁

橙黄色

胆囊浓缩

胆囊胆汁

暗褐/棕绿色胆道系统胆汁的固体成分:胆汁酸盐(含量最高)无机盐黏蛋白磷脂胆固醇胆色素多种酶类二、胆汁酸的分类胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bilesalts)。（一）胆汁酸(bileacids)的概念：甘氨胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸（二）胆汁酸的分类按结构分类游离胆汁酸结合胆汁酸胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸石胆酸

人胆汁中的胆汁酸以结合型为主，其中甘氨胆酸的量多于牛磺胆酸的量。按来源初级胆汁酸:由肝细胞合成，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸的结合产物次级胆汁酸:初级胆汁酸在肠管中受细菌作用7α-羟基脱氧生成的脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中生成的结合产物

三、胆汁酸的主要生理功能

1.促进脂类物质的消化与吸收（乳化剂）立体构型亲水侧面（羟基和羧基）疏水侧面（甲基和烃核）降低油/水两相间的表面张力2.维持胆汁中胆固醇的溶解状态以抑制胆固醇析出

人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中1/3以胆汁酸形式，2/3以直接形式排除体外。胆汁中的胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间的合适比例（正常比值>=10:1）。四、胆汁酸的代谢及胆汁酸的肠肝循环部位:肝细胞的微粒体和胞液中原料:胆固醇限速酶:胆固醇7α-羟化酶（一）初级胆汁酸的生成胆固醇（27C）胆固醇7α-羟化酶7α-羟胆固醇

初级胆汁酸（24C）还原、羟化、侧链断裂和加辅酶A等结合胆汁酸

肝清除胆固醇的主要方式正常人每日合成1-1.5g胆固醇，其中约2/5(0.4-0.6g)转化为胆汁酸。反应过程：胆汁酸生成的调节：胆固醇7α－羟化酶胆汁酸合成的限速酶

HMG－CoA还原酶胆固醇合成的关键酶肝胆汁酸－－高胆固醇饮食－增加胆固醇7α-羟化酶基因表达＋甲状腺素＋糖皮质激素生长激素＋（二）次级胆汁酸的生成部位：回肠、结肠上段游离胆汁酸结合胆汁酸肠菌酶次级胆汁酸

肠菌7α-位脱羟基过程：胆酸脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸（三）胆汁酸的肠肝循环概念

排入肠道的胆汁酸(包括初级与次级、结合型与游离型)约95%以上可被肠道重吸收（以回肠部对结合型胆汁酸的主动重吸收为主，其余在肠道各部被动重吸收）。重吸收的胆汁酸经门静脉重新入肝。在肝细胞内，游离胆汁酸被重新合成结合胆汁酸，与新合成的结合胆汁酸一同再随胆汁排入小肠，形成胆汁酸的“肠肝循环”(bileacidenterohepaticcirculation)。生理意义

补充肝合成胆汁酸能力的不足和人体对胆汁酸的生理需要。

肝脏每天合成胆汁酸的量仅0.4-0.6g正常人体肝脏内的胆汁酸池共约3-5g维持脂类物质消化吸收需要12-32g胆汁酸人体每天约进行6－12次肠肝循环

第四节

胆色素的代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice概述胆色素（BilePigment）是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。这些化合物主要随胆汁排出体外。胆红素是人胆汁的主要色素，呈橙黄色。胆红素的毒性作用可引起大脑不可逆的损害。肝是胆红素代谢的主要器官。（一）胆红素的来源

来自于铁卟啉化合物的分解。一、胆红素是铁卟啉化合物的降解产物铁卟啉化合物血红蛋白肌红蛋白细胞色素过氧化物酶过氧化氢酶正常人每天可生成250－350mg胆红素，80%以上来自衰老红细胞破坏释放的血红蛋白。生成部位：肝、脾、骨髓的单核-吞噬系统细胞微粒体和胞液衰老的红细胞血红蛋白血红素胆红素铁离子机体再利用珠蛋白氨基酸被利用CO信号分子单核吞噬系统细胞（二）胆红素的生成衰老的红细胞血红蛋白血红素胆绿素胆红素铁离子机体再利用血红素加氧酶、O2、NADPH胆绿素还原酶珠蛋白氨基酸被利用CO信号分子生成过程：胆红素的性质

脂溶性物质，难溶于水，但对血浆清蛋白有极高的亲和力。对大脑有毒性作用。运输形式：胆红素-清蛋白复合体意义：（1）增高胆红素的水溶性，利于运输。（2）限制胆红素通透细胞膜对组织造成毒性作用；竞争结合剂：磺胺类药物、镇痛药、抗炎药、某些利尿剂以及一些食品添加剂二、胆红素在血液中的运输三、胆红素在肝中的转变摄取：胆红素可以自由双向通过肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞细胞内的转运：在胞浆与配体蛋白结合运输到内质网（一）游离胆红素可渗透肝细胞膜而被摄取

产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，仅有少量单葡糖醛酸胆红素和硫酸胆红素，总称结合胆红素（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素部位：滑面内质网

酶：UDP-葡糖醛酸基转移酶（BGT）反应：结合反应(生物转化)胆红素+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸一酯+UDP胆红素葡糖醛酸一酯+UDP-葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯+UDP（次要）（主要）（三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素结合胆红素从肝细胞分泌入胆管中，随胆汁排入肠道。血中胆红素

胆红素-清蛋白复合体肝自由双向通过肝血窦肝细胞膜表面肝细胞结合胞浆中配体蛋白滑面内质网UDP-葡糖醛酸基转移酶(苯巴比妥诱导)结合胆红素(水溶性强，主动转运分泌入胆管随胆汁排入小肠)

三、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素胆红素在肠道中的变化结合胆红素肠菌作用葡糖醛酸游离胆红素胆素原(中胆素原、粪胆素原和尿胆素原)

胆素(尿胆素、中胆素和粪胆素)

肠道下段

氧化还原（80%-90%）（一）胆素原是肠菌作用的产物胆素原与胆素的生成

胆道完全梗阻时，因胆红素不能排入肠道形成胆素原和胆素，粪便呈现灰白色。

新生儿的肠道细菌稀少，粪便中未被细菌作用的胆红素使粪便呈现桔黄色。胆素的性质

胆素呈黄褐色，是粪便的主要色素，日排出总量为40-280mg。（二）胆素原的肠肝循环

肠道中约10%-20%的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝。其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环

(bilinogenenterohepaticcirculation)。

概念

少量胆素原经血液循环入肾并随尿排出。胆素原接触空气后被氧化成尿胆素，后者是尿的主要色素。胆素红原素肠的肝形循成环与的胆过程四、血清胆红素与黄疸正常人体中胆红素的两种形式正常血浆中胆红素的浓度

1～1.6umol/l(0.1-1mg/dl)，4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。结合胆红素：肝细胞内质网生成的葡糖醛酸胆红素，又称直接胆红素或肝胆红素。游离胆红素：单核-吞噬细胞系统中衰老红细胞破坏产生的胆红素，未与葡糖醛酸结合，又称为间接胆红素或血胆红素。*重氮试剂反应又称凡登白反应，目前临床检验已停止使用

游离胆红素结合胆红素别名间接胆红素血胆红素直接胆红素肝胆红素与葡糖醛酸结合未结合结合与重氮试剂反应*慢或间接反应迅速、直接反应水中溶解度小大经肾随尿排出不能能通透细胞膜对脑的毒性作用大无游离胆红素与结合胆红素的区别黄疸（jaundice）概念高胆红素血症：体内胆红素生成过多，或肝摄取、转化、排泄过程发生障碍等因素引起的血浆胆红素浓度升高。黄疸：胆红素为金黄色物质，大量的胆红素扩散进入组织(巩膜、皮肤)，可造成组织黄染，这一体征称为黄疸。隐性黄疸：黄疸的程度取决于血清胆红素的浓度。有时血清胆红素虽然高于正常，但不超过2mg/dl时，肉眼看不到巩膜与皮肤黄染，为隐性黄疸。分类(根据血清胆红素的来源)溶血性黄疸肝细胞性黄疸阻塞性黄疸（一）溶血性黄疸（肝前性黄疸）

红细胞在单核-吞噬细胞