农药合成课件

农药合成第二章农药合成单元反应（一）本节要点一、卤代反应二、硝化反应三、酰化反应一、卤代反应

卤化反应在药物合成应用广泛，其目的为：制备具有不同生理活性含卤素有机药物在官能团转化中，卤化合物是一类重要的中间体为了提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、阻断基等氟代和碘代往往通过间接方法，如：（一）常用卤代剂SbF3---三氟化锑这是从氯烷制备碘烷的方法，产率高，但只限于制备伯碘烷。卤代烷反应速率：一级＞二级＞三级Cl2和Br2常用于烷烃、烯烃α位（烯丙位）、芳烃（芳环和侧链）、羟基及其α位氢的取代。（一）常用卤代剂SOCl2反应时生成的SO2和HCl均为气体，反应产品易于分离提纯。其本身氯化活性并不大，对于一些难于氯化的化合物一般需加热。如加入少量催化剂吡啶、DMF则活性增加。（一）常用卤代剂3.SOCl2、PCl3、PCl5、POCl3

对硝基苯甲酸与SOCl2长时间加热也不反应，但如加入1％DMF，则可顺利反应。（一）常用卤代剂酯化和酰化都难PCl5：氯化能力强，除了使－OH变为Cl外，还可与醛、酮等反应，反应后生成产物POCl3。

PCl3：氯化能力较PCl5小。（一）常用卤代剂

伯醇与三氯化磷作用，因副反应而生成亚磷酸酯，氯烷产率不高，一般不超过50%。

伯醇与三氯化磷作用，因副反应而生成亚磷酸酯，氯烷产率不高，一般不超过50%。3ROH+PCl3P(OR)3+3HXROH+PCl5RCl

+POCl3+HCl

伯醇制氯烷,一般用PCl54.NBS-----N-溴代丁二酰亚胺N-BromoSuccinimide

NBS主要用于烯丙位或苄位氢的溴化，具有选择性高，副反应少等优点。

（一）常用卤代剂植保5其它卤代剂

如NaOX，既是氧化剂，又是卤代剂

（一）常用卤代剂5其它卤代剂

（一）常用卤代剂（二）各类化合物的卤代反应2芳环上的卤代

反应历程为亲电取代，常用卤代剂有卤素（Cl2、Br2），反应时常用Fe或相应的卤代物作催化剂；取代芳烃卤代时有定位规律。（二）各类化合物的卤代反应3羰基α-氢卤代常用X2作卤代剂，羰基α-氢由于羰基的致活作用，较易被取代。

（二）各类化合物的卤代反应（二）各类化合物的卤代反应4醇、羧酸、磺酸中－OH的卤代

常用卤代剂：HX、PX3、PX5、SOCl2

对同一HX：醇，3。>2。>1。

对同一醇：HI>HBr>HCl>>HF（二）各类化合物的卤代反应CCH3OHCH3CH3HClCCH3ClCH3CH3CH3CHCH2CH3OHPBr3oC15CH3CHCH2CH3BrCOHOPCl5CClO+POCl3+HCl90%（二）各类化合物的卤代反应1浓硝酸－NO2+二、硝化反应（一）常用硝化剂HNO3HNO3++-HNO3+H+H2NO3+NO2++H2O2HNO3NO2++NO3-+H2O总：2发烟硝酸

通常指含100％HNO3的硝酸，它很少解离，主要以分子状态存在。

3混酸

浓硝酸和浓硫酸（1：3）混合物（一）常用硝化剂4.硝酸乙酰CH3COONO2或乙酰基硝酸酯

它是浓HNO3或发烟HNO3同乙酐混合而成的，是一个强硝化剂，反应速度快且无水生成，反应条件温和，可在较低温度下反应。（一）常用硝化剂反应机理：亲电取代

（二）芳香族化合物的硝化-NO2进入位置遵循定位规律由于NO2是强吸电子基，故一般来说，引入第二个硝基较困难有些易被氧化的基团（如－NH2），硝化前应保护。O+CH3COONO2oC530ONO2+CH3COOH+HNO3H2SO4oC3570NO295%（二）芳香族化合物的硝化1Friedd-Crafts酰化反应

三、酰化反应（一）碳酰化最常见的是在芳香烃上引入酰基生成芳酰或芳酮的反应，这类反应属亲电取代反应。通常用的酰化剂是酸酐和酰卤，反应中加入AlCl3、BF3、FeCl3及ZnCl2等Liews酸作为催化剂以增强酰化剂的亲电能力。制药CClO+AlCl3CO+HCl82%+CH2CH2CCOOO2AlCl3COCH2CH2COOH%921Friedd-Crafts酰化反应

①芳环上有吸电子基时，反应较困难，单一的一些强的吸电子基如－NO2存在时，不能进行酰化，但若同时连有斥电子基，亦可发生。OCH3NO2CH3COCl,AlCl3COCH3OCH3NO2%501Friedd-Crafts酰化反应

②有的化合物可发生分子内的傅氏反应，常用于制备环酮，以PPA（Polyphosphoricacid）为催化剂。PPACH3OCH3OCH2CH2COHOCH3OCH3OO%85ClOAlCl3O1Friedd-Crafts酰化反应

以N－取代的甲酰氨为（原料）甲基化试剂，在POCl3的催化下，将甲酰基引入苯环以制备芳香醛的反应。甲酰化试剂：N-取代（单或双）甲酰胺；

2Vilsmeier反应（威尔斯迈尔）催化剂：POCl3、ZnCl2、乙酸酐等。ArH+NRRCOHPOCl3H2OArCHO+NRRH该法适用于芳环上电子云密度较高的芳香族化合物以制备相应的芳醛，如酚、酚醚、N,N－二烷基苯胺等。2Vilsmeier反应（威尔斯迈尔）(CH3)2N+HCON(CH3)2POCl3H2O(CH3)2NCHO80%一些杂环如呋喃、噻吩、吡咯也能进行此反应。

2Vilsmeier反应（威尔斯迈尔）NH+HCONPhCH3POCl3NHCHO+PhNHCH3酚和CHCl3在强碱溶液中加热，在酚羟基的邻位和对位发生甲酰化反应（邻位往往占主要）。

3Reimer－Tieman反应OH+CHCl3110%NaOH2H++OHCHO3745%OHCHO%811形成碳卡宾反应机理涉及:CCl2的形成及反应，强碱（NaOH、KOH、RONa），使CHCl3失去一个质子形成CCl3-，再失去一个Cl-成为:CCl2，亲电进攻苯环得产物。3Reimer－Tieman反应3Reimer－Tieman反应O-+CCl2OCCl2HH+位移OCHCl2O-CHCl2OH-，H2O2HClO-CHOH+OCHOH【】除苯酚、萘酚、多元酚等外，吡咯、吲哚等含氮五元杂环化合物和环戊二烯亦能发生此反应。

3Reimer－Tieman反应NH+CHCl3NaOHNHCHO该反应产率较低，很少能达到50％，当苯环含有硝基、羟基、氰基等吸电子基时，产率更低，但本反应原料易得，操作简便，故仍是实验室制备芳酰的好方法。

3Reimer－Tieman反应1羧酸化

（二）氧酰化反应

与同一种RCOOH反应时，醇的反应活性顺序为：CH3OH>1。>2。>3。。

叔醇难以用RCOOH酰化，叔醇在酸中H＋的作用下易消除脱水而生成烯烃，制备叔醇的酯需用特殊方法。COHCH3CH3CH3H+H2OCCH2CH3CH31羧酸化

羧酸的反应活性次序：HCOOH>CH3COOH>RCH2COOH>R2CHCOOH>R3CCOOH

常用催化剂：

（1）质子酸浓H2SO4、高氯酸、四氟硼酸、HCl（干燥，gas）、磷酸，简单但受位阻及脱水限制；1羧酸化

1羧酸化

常用催化剂：

（2）Lewis酸，收率高、纯度好、可避免双键分解或重排，受位阻影响；1羧酸化

酯与醇反应生成另一种醇和酯的反应,弱碱性烷氧基发生消除，即低酸性的醇成酯。

2酯交换

条件温和，活性较高，溶解性好3酸酐法

酸酐是较强的酰化剂，适用于一般酯化法难于反应的酚羟基，或立体位阻较大的叔羟基化合物。常用催化剂：浓H2SO4、吡啶、无水NaCO3、叔胺

CH3OHAc2O,

TEA,

NN(CH3)2Ref.CH3OAc80%TEA:

Triethylamine3酸酐法

CCOOO+C2H5OHC2H5ONaCCOOEtOOH69%酰氯的酰化能力很强，可用于某些难以酰化的醇和酚。羟基的酰化反应，以及制备一些立体位阻较大的酯。4酰氯法

CH2CHOH+COClEtEtEtTuleneRef.COEtEtEtCH2CHO1羧酸法

（三）N-酰化羧酸是较弱的酰化剂，一般适于酰化亲核能力较强的胺，反应中生成盐，然后脱水生成酰胺。

该反应是可逆反应，为使反应完全，可随时将生成的水除去：分馏、蒸馏、共沸。

酰化反应中常加入DCC（Dicycloheyl-carbodiimide，二环己基碳化二亚胺），尤其是在合成肽链的反应中，这使反应条件温和，收率高。

DCC:

NCN1羧酸法

DCC-温和的脱水剂，可使用非质子的无酸或无碱溶液—如敏感的β-内酰胺抗生素的合成C6H5CH2OCNHCHCOOHRO+H2NCHCOOC2H5R'CDCCo25C6H5CH2OCNHCHCROOHNCHCOOC2H5R'+H2/PdH2NCHCROHNCHCOOC2H5R'NHCNHO1羧酸法

酸酐酰化剂能力较强，一般用于较难酰化的胺，如芳胺、仲胺。

－COOH是吸电子基，－NH2碱性较弱，同时－NH2与－COOH形成内盐，增强了酰化的难度，但用乙酸酐可得较好收率。2酸酐法COOHNH3Ac2ORef.COOHNHAc93%酰氯的酰化能力较酸酐强，酰化过程有HCl（气）生成，可与胺类生成盐，降低氨基的亲核反应