基础药理学05自动保存的

基础药理学05自动保存的参考书目《药理学》，李乐主编，浙江大学出版社，2010年《药理学》，杨宝峰主编，人民卫生出版社，2013年《药理学》，樊一桥主编，科学出版社，2009年《微生物药物学》，张致平主编，化学工业出版社，2003年第一章绪言第五章传出神经系统药理概论第二章药物效应动力学第三章药物代谢动力学第四章影响药物效应的因素第六章作用于外周神经系统的药物第七章作用于中枢神经系统的药物第八章作用于内脏系统的药物第九章作用于内分泌系统的药物第十章化学治疗药物第十一章抗寄生虫药物第十二章抗肿瘤药物主要内容【学习目标】在掌握药动学和药效学基础上理解临床合理用药原则。熟悉影响药物效应的因素。

影响药物效应的因素第一节传出神经的递质与分类第二节传出神经系统的受体和效应第一节传出神经的递质与分类一、传出神经系统按解剖分1.植物神经(自主神经)从中枢发出，在外周更换神经元，然后到达效应器，纤维有节前和节后之分交感神经副交感神经心脏、平滑肌、腺体等其功能不受人类的意识支配不完全独立自主:有限接受中枢神经系统控制.中枢发出的自主神经外周神经节效应器官

自主神经交感神经和副交感神经区别中枢部位不同交感神经的低级中枢位于脊髓第一胸节至第三腰节的侧角，副交感神经的低级中枢位于脑干和脊髓的骶部周围神经节的部位不同

交感神经节离效应器官较远，因此节前纤维短而节后纤维长；副交感神经节离效应器官较近，有的神经节就在效应器官壁内，因此节前纤维长而节后纤维短两者对同一器官的作用不同---拮抗

交感神经兴奋时，腹腔内脏及末梢血管收缩，心跳加快加强；支气管平滑肌扩张；胃肠运动和胃分泌受到抑制；新陈代谢亢进；瞳孔散大等

交感神经的活动广泛，副交感神经的活动局限

机体处于平静状态时，副交感神经的兴奋占优势，有利于营养物质的消化吸收和能量的补充，有利于保护机体。剧烈运动或处于不良环境时，交感神经的活动加强，调动机体许多器官的潜力提高适应能力来应付环境的急剧变化，维持内环境的相对稳定。

交感兴奋心跳快，血压升高汗淋漓，

瞳孔扩大尿滞留，胃肠蠕动受抑制；

副交兴奋心跳慢，支气管窄腺分泌，

瞳孔缩小胃肠动，还可松驰括约肌。

支配骨骼肌自脊髓发出，直接到达所支配的效应器，中间不更换神经元。2.运动神经自主神经自主神经与运动神经分类模式图自主神经系统分布图二、传出神经突触的超微结构

1、突触连接

①神经元之间的衔接处或神经末梢与效应器之间的链接即突触

②运动神经与骨骼肌的连接叫神经肌肉接头

突触（synapse）的概念神经元与神经元之间，或神经元与非神经细胞（肌细胞、腺细胞等）之间的特异性功能接触部位，它是神经元之间的联系和进行生理活动的关键性结构。突触可分两类，即化学性突触（chemicalsynapse）和电突触（electricalsynapsse）。突触的结构突触膜突触间隙突触后膜（一）突触前膜（1）突触前成分（presynapticelement）神经元轴突终末呈球状膨大,轴膜增厚形成突触前膜（presynapticmembrane）,约6～7nm。（2）突触前膜：突触终扣在电镜下呈囊状结构，与突触后成分直接相对的接触面部分，系由轴突膜延续而来的，已明显特化的单位膜。（3）突触前膜也含有微丝和微管、线粒体和滑面内质网等。（4）含有许多突触小泡（突触囊泡、synapticvesicle）突触小泡是突触前部的特征性结构,小泡内含有化学物质,称为神经递质（neurotransmitter），突触囊泡是由单位膜包围而成，含有神经递质的囊泡状结构，是递质合成、贮存和释放的基本单位。（5）各种神经递质在胞体内合成,形成小泡,通过轴突的快速顺向运输到轴突末端。（二）突触间隙是位于突触前、后膜之间的细胞外间隙（三）突触后膜突触后膜在不同的突触不同，可以是神经元的树突、胞体或轴突，也可以是效应器细胞如肌细胞（神经-肌肉接头），腺体细胞等。突触后膜：是突触后成分细胞质膜的延续，但在胞浆有比突触前膜更明显的致密物质聚集，称突触后致密质，形成了“增厚膜”的形态。突触传递化学突触传递：即经典突触传递，突触前神经元产生的兴奋性电信号（动作电位）诱发突触前膜释放神经递质，跨过突触间隙而作用于突触后膜，进而改变突触后神经元的电活动。突触传递的基本过程动作电位到达突触前膜，激活Ca2+通道，引起Ca2+内流，进入神经末梢神经末梢内Ca2+浓度升高，诱发含有神经递质的突触囊泡与突触前膜融合，通过出胞作用释放被释放的神经递质与突触后膜上的特异性受体或化学门控性离子通道结合，产生突触后电位兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位，如兴奋性突触后电位达到阈电位，将产生动作电位。突触传递的过程突触囊泡2、传出神经系统的递质问题：传出神经系统的信号传递是依赖化学物质还是通过电的传递？化学传递学说的发展:

1921德国科学家Loewi，用离体双蛙心灌流实验证明，用电刺激迷走神经时，迷走神经释放了一种能抑制心脏的物质

1926证明迷走神经释放的是乙酰胆碱

1946VonEuler证明拟交感胺物质为去甲肾上腺素

神经冲动的传递是一种突触传递,依靠化学传递物,即递质(Transmitter)传递,这种化学物质即为递质。

神经冲动传递到末梢的突触时，突触前膜兴奋并释放出递质，递质扩散至突触后膜与相应的受体结合，使后膜兴奋，完成信号从突触前膜向后膜的传递。传出神经系统主要递质有：乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、三磷腺苷等等

2)去甲肾上腺素能神经(adrenergicnerve)3、传出神经的分类:

1)胆碱能神经(cholinergicnerve)全部交感、副交感神经的节前纤维；全部副交感神经的节后纤维；运动神经多数交感神经的节后纤维

3)多巴胺能神经

4)非胆碱非肾上腺素能神经支配肾及肠系膜的交感神经的节后纤维辅助递质参与内脏调节，例如胃肠壁神经自主神经第二节传出神经系统的受体和效应一、胆碱受体：能选择性地与Ach结合地受体1、毒蕈碱型胆碱受体（M受体）:

分布:副交感神经节后纤维所支配的效应器，如心脏、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌和各种腺体。M受体可分为M1、M2、M3三种亚型,在组织的分别见下表表.M1、M2、M3三种亚型在组织的分布

三种亚型M受体的效应信号转导机制

M受体属于与G蛋白耦联受体，M受体激动后与G蛋白耦联，进而激活磷脂酶C（PLC），增加第二信使1，4，5－三磷酸肌醇

（IP）和二酰甘油（DAG）的形成，产生一系列效应。

M1或M3受体激动后与G蛋白耦联激活LPC产生生物效应的信号传导过程M胆碱受体激动后与G蛋白耦联也可抑制腺甘酸环化酶、或激活K通道和抑制Ca2＋通道，产生生物效应。M2受体激动后产生生物效应的信号传导过程2、烟碱型受体（N受体）

N受体的信号传导通路：N1受体和N2受体均属配体门控型离子通道型受体，当ACh与N受体结合后，N受体发生构象改变，离子通道开放，调节Na+、K+、Ca2+跨膜电位，细胞产生局部去极化，即终板电位。具有N2受体的骨骼肌细胞表现为细胞外钙内流和细胞内钙释放，肌肉收缩；具有N1受体的神经节次一级神经元表现为兴奋的继续传递。分布于神经节，肾上腺髓质分布于神经肌肉接头（骨骼肌细胞膜），激动时骨骼肌收缩N2受体N1受体N受体4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化离子通道开放膜去极化或超极化M、N受体分布图示二、肾上腺素受体能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体称为肾上腺素型受体,分为α,β两型。

α肾上腺素受体α2α受体α1血管平滑肌，瞳孔开大肌。兴奋时血管收缩，瞳孔扩大。去甲肾上腺素能神经的突触前膜，兴奋时抑制递质释放(负反馈),分布α受体激动效应的信号转导2、β肾上腺素受体

β受体又分为β1和β2

分布：β1

心脏和脂肪等组织激动时心脏兴奋，脂肪分解。

β2

支气管和冠脉骨骼血管平滑肌等兴奋时支气管平滑肌松弛、骨骼肌血管及冠脉扩张

β肾上腺素受体激活后生物效应信号的转导过程传出神经系统受体肾上腺素受体胆碱受体M受体副交感神经节后纤维所支配的效应器，如心脏、胃肠平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括约肌和各种腺体。N受体分布于神经节，肾上腺髓质分布于神经肌肉接头N2N1α2α1α受体β受体血管平滑肌，瞳孔开大肌。去甲肾上腺素能神经突触前膜β1

心脏和脂肪等组织β2

支气管和血管平滑肌等处三、传出神经系统的生理效应α样作用：扩瞳，收缩皮肤、粘膜、腹腔内血管β样作用：心脏兴奋（心率加快，收缩力增强，传导加快，输出量增加，血压升高），支气管和胃肠道平滑肌松弛，腺体分泌减少，血糖升高，脂肪分解M样作用：心脏抑制（心率减慢，收缩力减弱，传导减慢，输出量减少，血压下降），支气管和胃肠道平滑肌收缩，腺体分泌增加，瞳孔缩小N样作用：骨骼肌收缩，神经节兴奋

机体的多数器官、组织均接受去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的双重支配，在多数情况下，此两类神经兴奋所生产的效应是相反的、相互拮抗的，平衡之中，这有利于调节机体的功能。

注意：传出神经系统受体分布及其主要生物效应第三节、递质的合成与代谢乙酰胆碱去甲肾上腺素

乙酰胆碱的生物合成、贮存、释放和消除:一、乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）2.储存:乙酰胆碱胆碱乙酰化酶催化乙酰胆碱囊泡胆碱＋乙酰辅酶A1.合成：3、排放AChAChAChAChAChACh200~300个以上囊泡同时伴ACh释放。4.消除:ACh乙酰胆碱酯酶AchE胆碱乙酸＋胆碱方式：胞裂外排1、NE的合成2、NE的贮存去甲肾上腺素的生物合成、贮存、释放、作用终止酪氨酸多巴多巴胺DA上述步骤在胞浆中进行酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶DANE囊泡限速酶二、去甲肾上腺素多巴胺β羟化酶NENENENENENE3.NE的释放与终止NENE摄取1摄取2(75~95%)NE氧位甲基转移酶(COMT)单胺氧化酶(MAO)储存型代谢型非神经组织如心肌、平滑肌代谢产物传出神经系统的主要递质去甲肾上腺素乙酰胆碱合成、贮存、释放、代谢胆碱能神经合成、贮存、释放、代谢、去甲肾上腺素能神经胆碱能神经的分布去甲肾上腺素能神经的分布第四节作用于传出神经系统药物作用方式及分类一、作用方式（一）直接作用于突触后膜的受体：直接与受体结合产生药理效应

作用的前提：药物与受体要有亲和力、药物要有内在活性1.激动药(agonist)

针对受体产生激动效应

2.阻断药(blocker)

针对受体不产生激动效应，而阻断激动药与受体的结合（二）影响神经递质：

1.影响递质的生物合成：药物少2.影响递质转化：胆碱酯酶抑制剂

3.影响递质转运、贮存：↑释放：麻黄碱、间羟胺——NE释放↑、

氨甲酰胆碱——ACh释放↑

↓释放：可乐定、碳酸锂——NE释放↓，

利舍平抑制NE的摄取11.激动药(拟似药)针对受体产生激动效应

（胆碱受体激动药