低分子肝素的临床课件

低分子肝素的临床应用

肝素类药物的特点

一、肝素类药物抗凝作用机制

临床常规应用的肝素来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理变成分子量5-30kDa，含17-100个糖单位的片段。肝素类药物发挥作用的基本机构单位是戊糖序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。肝素类药物本身不具有直接的可能活性，其作用在于和抗凝血酶特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子IIa（凝血酶）、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类，能够同时抑制凝血酶的产生和活性。

二、普通肝素的缺点

肝素分子结构和大小的不同、代谢和清除的复杂性以及多种生理功能的存在，使得肝素的作用具有明显的不一致性和不可预测性。

由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白对肝素的结合会逐渐接近饱和，使得在结合接近饱和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延长的，结合与灭活饱和后半衰期保持不变。一个剂量的肝素，其得到的抗凝活性很难或者根本无法预测。肝素与血小板相互作用，激活的血小板释放的血小板第4因子是天然的肝素灭活剂，另外，肝素对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子Xa不起作用。肝素可和vWF因子结合抑制vWF因子诱发的血小板聚集，也可直接与血小板结合抑制血小板聚集，并使微血管通透性增强，是肝素引起出血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、破坏，是肝素引起血栓形成和血小板减少，继发出血的主要原因。以上情况更多见于大分子肝素，其作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ。肝素制剂的另一缺陷是无法灭活和纤维蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶，一旦停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的主要原因。普通肝素应用需要病人住院和卧床，需要静脉泵调节剂量，需要定期监测，其费用自然不菲。

多数情况下肝素的应用需要连续静脉注射，定期监测APTT调节肝素的剂量。如果不具备监测条件，不能使用静脉肝素。如果监测不及时，就不能及时发现APTT过高或者过低的情况，不能及时相应地调节剂量，其结果是出血和血栓的风险都增大；如果由于采血、标本存放和运输、检测过程等因素导致测定结果误差，风险就更大了。三、低分子肝素的优点

低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解的产物，平均分子量是肝素的1/2到1/3（表1），分子大小的分布也较普通肝素更为均匀。由于分子量减小，低分子肝素不容易被细胞外基质、血浆蛋白和细胞受体结合与灭活，因此肝素皮下注射生物利用度好，生物半衰期延长，是普通肝素的2-4倍，抗凝效果呈明显的剂效关系。另外，由于皮下注射后损失很少，按体重一定剂量的低分子肝素肝素，就会产生相应的可以预测的抗凝活性（抗因子Xa活性）。肝素低分子肝素

与内皮细胞结合是否(弱)剂量依赖性清除是否低剂量下的生物利用度差好抑制血小板功能++++++肝素辅因子Ⅱ强弱组织因子途径抑制物强弱出血合并症较多少抗凝监测常需要无必要增加血管通透性是否骨质疏松++++肝素诱发的血小板减少症++++

低分子肝素抗Xa/IIa比例增大，即抑制凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有部分分子大于18个糖单位(分子量5400)，抗因子IIa仍为其主要抗凝机制。低分子肝素对已经与血小板结合的因子Xa仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小板第4因子灭活，这样，在富含血小板的环境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分子肝素对血小板功能影响减小，减少了因影响血小板功能而致的出血合并症的发生，血小板减少症罕见。低分子肝素常规推荐剂量皮下注射无需实验室监测，效果是肯定的，安全性也有保证。由于皮下注射应用方便，无需监测，低分子肝素可在门诊甚至出院后家里应用，长期用药也变得方便、可行。药品经济学分析显示，使用低分子肝素比使用普通肝素更便宜。低分子肝素的应用不需要复杂的条件，基层单位甚至偏远农村都可以使用，低分子肝素也能使这些地区的有适应症的患者获益。。由于生产工艺的不同和标准的细微差别，不同厂家的低分子肝素在平均分子量、分子大小分布，以及相应的剂量、效果甚至副作用方面不尽相同，因此，在评价其疗效时应考虑到不同制剂的差异（表2）。表2三种常用低分子肝素低分子肝素商品名抗Xa/IIa平均分子量分子量范围血浆半衰期Dalteparin法安明2.0：150002000-9000119-139Enoxaparin可赛2.7：145003000-8000129-180Nadroparin速碧林3.2：145002000-8000132-162低分子肝素在临床中的应用

一、非ST段抬高的急性冠状动脉综合征以往阿司匹林和静脉普通肝素是非ST段急性冠状动脉综合征抗栓治疗的基础用药，低分子肝素与普通肝素比较的多中心随机对照试验（FRIC、ESSENCE、TIMI-11B、FRAXIS）及其荟萃分析显示，皮下应用的低分子肝素至少与血液监测的连续静脉普通肝素一样有效，安全性也相当。由于低分子肝素抗凝活性可以预测，应用方便，不需要监测，安全性好，花费又少，因此在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征病人，低分子肝素完全可以替代普通肝素。配合溶栓治疗应用低分子肝素，可能提高开通的速率和开通的比率，防止再闭塞和再梗死，防止左室附壁血栓形成及心源性脑栓塞，防止深静脉血栓形成及肺栓塞。tPA（HART-II试验）、或者TNK-PA（ASSENT-3和ENTIRE-TIMI23试验）溶栓联合应用低分子肝素（伊诺肝素，Enoxaparin）与普通肝素比较，冠状动脉开通率或者开通速度好于或者至少等于普通肝素；与普通肝素比较，低分子肝素能够明显减少近期缺血事件（死亡、再梗死和复发性缺血）。虽然普通肝素对于链激酶溶栓不能带来额外的获益，二期临床试验AMI-SK显示，链激酶溶栓加用低分子肝素可以提高开通的速率和比率，减少再闭塞和再梗死的发生率。伊诺肝素的用法是30mg静推，之后立即皮下注射1mg/kg，以后1mg/kg每12小时1次，直至病人出院或者进行血运重建，应用时间最多1周。头2次皮下注射的剂量不超过100mg。三、经皮冠状动脉介入干预

在介入干预（PCI）之前应该常规应用肝素或者低分子肝素，干预前一般不要停用肝素或者低分子肝素。有试验表明，术前应用低分子肝素，末次应用距手术8h以上，术中常规应用普通肝素是安全的（ANGIOFRAX试验）。术前应用LMWH48h以上，最后一次应用在PCI术前8h以内，术中可不用任何肝素，国内外的试验证明，这种做法可以减少出血的风险，而血栓相关的事件并没有明显增加。Collet等的观察显示，介入干预时抗因子Xa活性为0.98±0.03IU/mL，符合介入干预术中对抗栓的要求。术前没有用过任何肝素者，介入术中也可以LMWH取代普通肝素，低分子肝素的用法是依诺肝素1mg/kg静脉推注（NICE-1试验）。PCI术后拔管前不宜使用LMWH，因为低分子肝素的半衰期较长，如果不测定抗因子Xa活性，不好确定拔除鞘管的时间。FRISCII试验证明，成功干预后可以不使用任何肝素抗凝，但在下列情况应该继续使用低分子肝素数日：干预的病变部位较多，病变较长、成角、钙化或者血管较细，血栓负荷较大，干预后血流速度较慢（TIMI2级），撕裂严重或者支架覆盖不好，术后病人有胸痛症状或者心电图有ST-T变化，有静脉血栓栓塞的病史，感觉不好或者不放心。术中如同时使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，可减少术中肝素用量，维持ACT200-300s（一般情况维持ACT350s以上）。与肝素类不同的是，戊糖（fondaparinux，ARIXTRA）是人工合成的均质化合物，分子结构中只含戊糖序列，是单纯的因子Xa抑制剂，只抑制凝血酶的产生，对凝血酶活性没有直接影响。皮下注射戊糖比皮下低分子肝素起效更快，25分钟即可达到最高浓度的一半，达峰时间为1.7小时；半衰期更长，消除半衰期约15个小时，一天一次皮下注射即可，而且不需要按照体重调整剂量。5项随机对照临床试验，入选骨盆骨折手术、髋关节置换和膝关节置换的病人7344