治疗中枢神经系统退行性疾病药(tft)

中枢神经系统退行性疾病定义指一组由慢性、进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称4/7/20231现在是1页\一共有59页\编辑于星期二中枢神经系统退行性疾病分类帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）亨廷顿病(Huntingtondisease，HD)肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）4/7/20232现在是2页\一共有59页\编辑于星期二中枢神经系统退行性疾病病因和发病机制兴奋毒性(excitotoxicity)细胞凋亡(apoptosis)氧化应激(oxidativestress)等假说4/7/20233现在是3页\一共有59页\编辑于星期二抗帕金森病药物4/7/20234现在是4页\一共有59页\编辑于星期二帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)定义又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病律师教父演员4/7/20235现在是5页\一共有59页\编辑于星期二帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)历史1817年，由英国人JamesParkinson首次报道1953年，确定病变部位在黑质和纹状体1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果JamesC.Parkinson4/7/20236现在是6页\一共有59页\编辑于星期二帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)临床症状静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损重患者伴有记忆障碍和痴呆症状晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量4/7/20237现在是7页\一共有59页\编辑于星期二帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)病因学说DAAChNormalParkinsonism？？4/7/20238现在是8页\一共有59页\编辑于星期二递质—受体—效应冲动合成储存代谢释放再摄取降解受体离子通道4/7/20239现在是9页\一共有59页\编辑于星期二帕金森病

(Parkinson’sdisease，PD)病因学说PD患者黑质病变DA合成减少纹状体内DA含量降低造成黑质—纹状体通路DA能神经功能减弱胆碱能神经功能相对占优势因而导致PD的肌张力增高等症状。该学说通过应用胆碱能受体阻断药及补充脑内DA治疗PD获效得到证实4/7/202310现在是10页\一共有59页\编辑于星期二传入传出白质背侧腹侧ACh兴奋前角运动神经元DA抑制前角运动神经元前角后角灰质黑质纹状体胆碱能神经元多巴胺能神经元X当DA合成减少或DA神经元退化时出现PD的症状病因学说4/7/202311现在是11页\一共有59页\编辑于星期二抗帕金森病药物分类拟多巴胺药中枢抗胆碱药4/7/202312现在是12页\一共有59页\编辑于星期二左旋多巴Levodopa概述DA不易透过BBBLevodopa（L-dopa）是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成4/7/202313现在是13页\一共有59页\编辑于星期二多巴胺神经元及递质合成酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素酪氨酸羟化酶（FH4，O2）多巴胺b羟化酶（Vit.C,O2）苯乙醇胺N位甲基转移酶（S-腺苷甲硫氨酸）多巴脱羧酶（吡哆醇）在多巴胺能神经元在肾上腺能神经元4/7/202314现在是14页\一共有59页\编辑于星期二递质—受体—效应冲动合成储存代谢释放再摄取降解受体离子通道4/7/202315现在是15页\一共有59页\编辑于星期二体内过程口服后在小肠经主动转运系统被迅速吸收，t1/2为1～3h。胃排空延缓、胃内酸度增加，均可降低其生物利用度95％以上的L-dopa在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再经过首过消除效应，只有1％的原形药物到达脑循环左旋多巴Levodopa4/7/202316现在是16页\一共有59页\编辑于星期二体内过程左旋多巴Levodopa多巴胺脱羧酶+4/7/202317现在是17页\一共有59页\编辑于星期二左旋多巴Levodopa药理作用及作用机制L-dopa治疗PD的作用机理是其在脑内转变成DA、补充了纹状体中DA的不足L-dopa容易通过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶的作用下生成DA，发挥其药理作用4/7/202318现在是18页\一共有59页\编辑于星期二临床应用L-dopa用于治疗各类型PD病人首先改善运动障碍和肌肉强直然后改善震颤对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，但对痴呆症状不易改善对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效左旋多巴Levodopa4/7/202319现在是19页\一共有59页\编辑于星期二左旋多巴Levodopa作用特点起效慢，用药2～3周后才出现症状、体征的改善，1～6个月后才获得最大疗效对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差4/7/202320现在是20页\一共有59页\编辑于星期二不良反应（短期使用）胃肠道反应出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，继续治疗可耐受心血管反应部分病人可出现轻度体位性低血压，少数病人出现心律不齐左旋多巴Levodopa4/7/202321现在是21页\一共有59页\编辑于星期二左旋多巴Levodopa不良反应（长期使用）“开-关”现象(on-offphenomena)即病人表现正常(开)，而后又出现PD症状(关)，两种现象可交替出现精神症状引起幻觉、妄想、幻视、焦虑、恶梦和情感抑郁等4/7/202322现在是22页\一共有59页\编辑于星期二药物相互作用维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶可增强外周组织脱羧酶的活性使DA生成增多，副作用加重抗精神病药阻断DA受体利血平耗竭中枢DA都可产生类似震颤麻痹的症状致药源性PD不宜合用左旋多巴Levodopa4/7/202323现在是23页\一共有59页\编辑于星期二左旋多巴Levodopa疗效评价应用L-dopa治疗的早期，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度服药6年后，约半数病人失效，只有25％病人仍可获得良好效果据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量4/7/202324现在是24页\一共有59页\编辑于星期二左旋多巴增效药特点对外周多巴脱羧酶具有抑制作用不能通过血脑屏障而进入脑与L-dopa合用时可减少L-dopa在外周组织的脱羧作用使较多的L-dopa到达黑质-纹状体而发挥作用提高L-dopa的疗效卡比多巴Carbidopa4/7/202325现在是25页\一共有59页\编辑于星期二卡比多巴Carbidopa多巴胺脱羧酶+-+卡比多巴4/7/202326现在是26页\一共有59页\编辑于星期二卡比多巴Carbidopa疗效评价两药合用的优点如下减少L-dopa用量明显减轻或防止L-dopa的毒副作用治疗开始时能缩短达到疗效的时间与L-dopa合用时的固定剂量比值为1:10单独应用carbidopa无治疗作用4/7/202327现在是27页\一共有59页\编辑于星期二司立吉兰（Selegiline）作用特点Selegiline是选择性极高的MAO-B抑制剂选择性抑制纹状体中的DA降解保存DA增强L-dopa的疗效可消除L-dopa所致“开-关”现象4/7/202328现在是28页\一共有59页\编辑于星期二递质—受体—效应冲动合成储存代谢释放再摄取降解受体离子通道4/7/202329现在是29页\一共有59页\编辑于星期二中枢抗胆碱药作用特点对由于副作用或禁忌症不能耐受L-dopa以及L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效与L-dopa合用，可增强疗效对抗精神病药引起的PD也有效4/7/202330现在是30页\一共有59页\编辑于星期二苯海索（Benzhexol）概述又称安坦(artane)口服易从胃肠道吸收。减弱黑质—纹状体通路中ACh的作用抗震颤效果好，可改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差对外周抗胆碱作用为阿托品的1/3～1/10不良反应与阿托品相似，但较轻。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用4/7/202331现在是31页\一共有59页\编辑于星期二递质—受体—效应冲动合成储存代谢释放再摄取降解受体离子通道4/7/202332现在是32页\一共有59页\编辑于星期二其他金刚烷胺Amantadine促多巴胺释放药、促进L-Dopa进行进入大脑、减少DA的再摄取溴隐亭Bromocriptine多巴胺（D2）受体激动剂培高利特Pergolide多巴胺（D1、D2）受体激动剂4/7/202333现在是33页\一共有59页\编辑于星期二治疗阿尔茨海默病药4/7/202334现在是34页\一共有59页\编辑于星期二阿尔茨海默病概述该病于1907所由AloisAlzheimer首次描述老年期痴呆中有约60%为阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)，又称为老年性痴呆（seniledimentia)4/7/202335现在是35页\一共有59页\编辑于星期二阿尔茨海默病定义是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。最终引起神经元固缩和死亡4/7/202336现在是36页\一共有59页\编辑于星期二阿尔茨海默病发病率随着人类平均寿命的增加，老年性痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率逐年上升是老年第四位死因。诊断后的寿命约3-15年，近年认为更短些4/7/202337现在是37页\一共有59页\编辑于星期二阿尔茨海默病主要病理特征大脑萎缩、脑组织内老年斑（斑块）和神经原纤维缠结4/7/202338现在是38页\一共有59页\编辑于星期二阿尔茨海默病病因至今AD的病因仍未得以阐明。可能是多因素的共同作用的结果（如遗传、微量元素、免疫反应等）目前人们认为AD的主要原因是胆碱能不足，因而胆碱能激动剂是目前的主要治疗药物4/7/202339现在是39页\一共有59页\编辑于星期二防治阿尔茨海默病药物分类AChE抑制剂M受体激动药神经细胞生长因子(NGF)增强药代谢激活药4/7/202340现在是40页\一共有59页\编辑于星期二AChE抑制剂他克林（Tacrine，Cognex®）是第一代可逆性中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，是目前治疗AD最有效的药物之一4/7/202341现在是41页\一共有59页\编辑于星期二药理作用及机制Tacrine具有高度脂溶性极易透过血脑屏障可逆性抑制中枢胆碱酯酶(AChE)Ach

还可直接激动M、N型受体他克林（Tacrine）4/7/202342现在是42页\一共有59页\编辑于星期二递质—受体—效应冲动合成储存代谢释放再摄取降解受体离子通道4/7/202343现在是43页\一共有59页\编辑于星期二药理作用及机制促进脑组织对葡萄糖的利用改善学习记忆能力的降低他克林（Tacrine）4/7/202344现在是44页\一共有59页\编辑于星期二体内过程他克林口服吸收迅速。生物利用度约17%。食物可降低药物的生物利用度。表观分布容积约为349L。血浆蛋白结合率为55%他克林主要由细胞色素P4501A2代谢。有与用药剂量有关的首过效应他克林的消除属一级动力消除。消除半衰期为2~4小时他克林（Tacrine）4/7/202345现在是45页\一共有59页\编辑于星期二不良反应主要不良反应是肝毒性（约50%），尤其是引起转氨酶ALT水平升高，故现已少用其他不良反应包括尿频、流涎、多汗、眩晕和皮疹等他克林（Tacrine）4/7/202346现在是46页\一共有59页\编辑于星期二作用特点易透过BBB可逆性AChE抑制剂一般用药6W后，可明显改善症状多奈哌齐（Donepezil）4/7/202347现在是47页\一共有59页\编辑于星期二多奈哌齐（Donepezil）体内过程多奈哌齐口服吸收好，生物利用度为100%。食物不影响其吸收速率消除半衰期为70小时。表观分分布容积为12L/kg血浆蛋白结合率为75%主要以原形经尿（53%）排出，或经肝代谢生成部分活性代谢产物4/7/202348现在是48页\一共有59页\编辑于星期二多奈哌齐（Donepezil）不良反应较轻，尚未发现肝毒性注意与苯妥英、卡马西平或地塞米松的相互作用。适合长期应用（10mg/d）4/7/202349现在是49页\一共有59页\编辑于星期二利凡斯的明（Rivastigmine）作用特点有较高的选择性，对大脑皮层及海马区选择性更高。对肝无毒性短期或长期治疗均有较好的疗效4/7/202350现在是50页\一共有59页\编辑于星期二利凡斯的明（Rivastigmine）药动学口服吸收迅速。有明显的首过效应。食物减慢吸收，增加生物利用度约30%。血浆蛋白结合率较低（约为40%）主要经肝代谢，母体药与代谢产物主要经肾排出，消除半衰期为≤2小时药物相互作用较少见在老年中其半衰期略延长，但无明显的临床意义4/7/202351现在是51页\一共有59页\编辑于星期二利凡斯的明（Rivastigmine）不良反应轻而少见，耐受性好4/7/202352现在是52页\一共有59页\编辑于星期二加兰他敏（Galantamine）作用特点有较高的选择性对中枢胆碱酯酶的抑制作用比外周的强目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药物。主要用于治疗轻、中度AD4/7/202353