多发性骨髓瘤诊治安排

内容病历MM概念临床表现诊治安排现在是1页\一共有63页\编辑于星期四病历男，58岁主诉：食欲差、乏力3天现病史：3天前出现食欲差，乏力，无恶心呕吐，无黑便及血便等，大便3-5天一次，无大便习惯性改变，无发热，无牙龈出血及鼻出血等，未诉腹痛腹泻，无咳嗽咯痰，无骨痛，就诊于铜冶镇卫,生院，查血常规：WBC5.2×109/L,RBC2.26×1012/L,MCV95.1fl,MCH29.2pg,MCHC308g/L,HGB66g/L,PLT96×109/L，未明确诊治，来我院，门诊以“贫血待查”收入院。既往史：2型糖尿病10年余，27天前诉右眼视物模糊，以岭医院诊断双眼底出血查体：中度贫血貌现在是2页\一共有63页\编辑于星期四病历辅助检查：血常规：WBC4.6×109/L,RBC2.37×1012/L,MCV95.4fl,MCH29.2pg,MCHC308g/L,HGB75g/L↓,PLT51↓×109/L生化：白蛋白31.4g/L(35-55g/L)↓血钙2.91mmol/L（）↑

BUN13.2mmol/L(2.86-8.2mmol/L)↑CRE175.8umol/L(40-97umol/L)↑,UA648mmol/L(180-440mmol/L)↑,IgG42.30g/L(8-17g/L)↑IgA0.22g/L(0.72-4.29g/L)↓IgM0.12g/L(0.29-3.44g/L)↓现在是3页\一共有63页\编辑于星期四病历问题：进一步检查？诊断？诊疗安排？现在是4页\一共有63页\编辑于星期四内容一、病历二、MM概念三、临床表现四、诊治安排现在是5页\一共有63页\编辑于星期四多发性骨髓瘤的概念多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）浆细胞恶性增殖性疾病骨髓中克隆性浆细胞异常↑↑↑→单克隆免疫球蛋白或其片段↑↑↑→相关器官或组织损伤↓↓↓中位发病年龄65岁，仅3%<40岁，男女发病相似发病率占所有恶性血液病中15%，浆细胞肿瘤中>45%现在是6页\一共有63页\编辑于星期四内容一、病历二、MM概念三、临床表现四、诊治安排现在是7页\一共有63页\编辑于星期四临床表现CRAB症状：血钙增高（Calciumelevation）、肾功能损害（Renalinsufficiency）、贫血（Anemia）、骨质病变（Bonedisease）反复细菌感染：免疫力下降导致，12个月内发作>2次高粘滞血症等靶器官损害等。现在是8页\一共有63页\编辑于星期四骨髓瘤相关性器官或组织损害

血钙水平升高校正的血清钙较正常高值超过>2.8mmol/L肾功能不全骨髓瘤性肾病贫血血红蛋白较正常低值减少大于2g/dl或血红蛋白<10g/dl骨损害溶骨性损害或有压缩性骨折的骨质疏松（MRI或CT可以证实）

其他有症状的高粘滞血症，淀粉样变，反复细胞感染（在12个月年超过两次）现在是9页\一共有63页\编辑于星期四诊治安排一、诊断二、鉴别诊断三、疗效标准四、治疗与检测现在是10页\一共有63页\编辑于星期四诊治安排—必需检测项目血液检查：血常规、肝肾功能（包括白蛋白）、电解质（包括钙离子）、凝血、血清蛋白电泳（包括M蛋白百分数）、血清β2微球蛋白（β2-MG）、外周血涂片（包括外周血浆细胞百分数）、血清免疫球蛋白定量尿液检查：尿常规、24h尿轻链、尿免疫固定电泳骨髓检查：骨髓细胞学涂片分类影像学检查：骨骼平片（包括头颅、颈椎、胸椎、腰椎、骨盆、股骨、肱骨）其他检查：胸部CT、心电图、腹部彩超现在是11页\一共有63页\编辑于星期四诊治安排—对诊断或判断预后有价值的项目血液检查：血清游离轻链、心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性患者中检测肌钙蛋白、N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）尿液检查：24h尿蛋白定量、尿蛋白电泳（MM肾病及怀疑淀粉样变性者）现在是12页\一共有63页\编辑于星期四诊治安排—对诊断或判断预后有价值的项目骨髓检查：骨髓活检＋免疫组化（骨髓免疫组化建议应包括抗体：CD5、CD19、CD23、CD25、CD20、CD38、CD56、CD138、κ、λ）

流式细胞术（建议至少包括的免疫标记：CD45、CD138、CD38、CD56、CD19、κ、λ，有条件者可增加CD28、CD27、CD117、CD81、CD200)

荧光原位杂交技术[建议CD138分选骨髓瘤细胞或同时行胞浆免疫球蛋白染色以区别浆细胞，检测位点建议包括：IgH重排、17p-（P53缺失）、13q14缺失、lq21扩增；若FlsH检测IgH重排阳性，则进一步检测t(4;14）、t(11;14）、t(14;16）、t(14;20）等]

现在是13页\一共有63页\编辑于星期四诊治安排—对诊断或判断预后有价值的项目影像学检查：CT（平片未能提示而怀疑骨病变者以及需行三维重建者）

MRI（怀疑髓外病及脊柱损伤及神经根受压者）

正电子发射计算机成像CT(PET一CT)（怀疑骨病变或髓外病变，评估病变部位增殖代谢情况）

其他检查：心脏彩色超声（合功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性者）腹部皮下脂肪或受累器官、部位活检，需行刚果红染色（怀疑淀粉样变性者）现在是14页\一共有63页\编辑于星期四诊治安排一、诊断二、鉴别诊断三、疗效标准四、治疗与检测现在是15页\一共有63页\编辑于星期四诊断标准

主要标准：①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30%，常伴有形态改变。②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中单克隆K或λ轻链>1g/24小时，并排除淀粉样变。

次要标准：①骨髓检查：浆细胞10%～30%。②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。③X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L,IgA<1.0g/L,IgG<6.0g/L。

凡满足下列任一条件者可诊断为MM：

主要标准第1项+第2项；或第1项主要标准+次要标准②③④中之一；或第2项主要标准+次要标准①③④中之一；或次要标准①②+次要标准③④中之一。现在是16页\一共有63页\编辑于星期四最低诊断标准

（同时符合下列二项）①骨髓单克隆浆细胞≥10%(或虽<10%但证实为克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白（低于主要诊断标准）；如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤②骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）现在是17页\一共有63页\编辑于星期四有症状或无症状MM诊断标准有症状MM诊断标准:①符合MM的诊断标准。②出现任何ROTI。无症状MM诊断标准:①符合MM的诊断标准。②没有任何ROTI的症状与体征现在是18页\一共有63页\编辑于星期四分型

IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型轻链型双克隆型不分泌型

现在是19页\一共有63页\编辑于星期四分期

Durie-Salmon分期体系国际分期体系(ISS)现在是20页\一共有63页\编辑于星期四分期Durie-salmon分期ISS分期I期符合下列各项：血红蛋白>100g/Lβ2微球蛋白<3.5mg/L血钙正常或≤2.8mmol/L(12.0mg/dl)骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变白蛋白≥35g/LM蛋白合成率低IgG<

50g/LIgA<

30g/L尿本周蛋白<

4g/24小时II期介于I期和III期之间介于I期和III期之间III期符合下列至少任何一项：血红蛋白<

85g/Lβ2微球蛋白≥5.5mg/L血钙>2.8mmol/L(12.0mg/dl)溶骨性病变多于3处M蛋白合成率高IgG>70g/LIgA>50g/L尿本周蛋白>12g/24小时亚型A：肾功能正常{血肌酐<177umol/L(2.0mg/dl)}

B：肾功能损害{血肌酐≥177umol/L(2.0mg/dl)}多发性骨髓瘤分期系统现在是21页\一共有63页\编辑于星期四诊治安排一、诊断二、鉴别诊断三、疗效标准四、治疗与检测现在是22页\一共有63页\编辑于星期四鉴别诊断反应性浆细胞增多（RP）,骨转移性癌、骨结核的溶骨性病变其他可以出现M蛋白的疾病其他可以出现M蛋白的疾病√WM√MGUS√淀粉样变性√孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）√非霍奇金淋巴瘤（B细胞性）√Castleman病√CLL√POEMS√某些反应性浆细胞增多√重链病√浆细胞白血病现在是23页\一共有63页\编辑于星期四诊治安排一、诊断二、鉴别诊断三、疗效标准四、治疗与检测现在是24页\一共有63页\编辑于星期四中国MM疗效标准严格意义的完全缓解（sCR）完全缓解(CR)接近完全缓解(nCR)非常好的部分缓解(VGPR)部分缓解(PR)微小缓解(MR)无变化(NC)平台期疾病进展(PD)完全缓解后复发现在是25页\一共有63页\编辑于星期四诊治安排一、诊断二、鉴别诊断三、疗效标准四、治疗与检测现在是26页\一共有63页\编辑于星期四治疗原则无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者予观察，每3月复查1次。有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。年轻骨髓瘤患者（≤65岁）首选自体干细胞移植者，诱导治疗避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。老年骨髓瘤患者（>65岁）不建议移植。

现在是27页\一共有63页\编辑于星期四年龄≤65岁适合autoSCT

诱导治疗方案

VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)TD（沙利度胺+地塞米松）BD(硼替佐米+地塞米松)BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)现在是28页\一共有63页\编辑于星期四年龄>65岁或不适合autoSCT

（血Cr≥176mol/L）诱导治疗方案

VAD(阿霉素+地塞米松±长春新碱)TD（沙利度胺+地塞米松）BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松)现在是29页\一共有63页\编辑于星期四年龄>65岁或不适合autoSCT

（血Cr≤176mol/L）诱导治疗方案

以上方案MP（马法兰+强的松）M2（环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松）MPV(马法兰+强的松+硼替佐米)MPT(马法兰+地塞米松+沙利度胺)现在是30页\一共有63页\编辑于星期四诱导治疗监测和管理诱导治疗期间每月（疗程）复查一次检查项目：血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺（若临床需要，可复查骨髓活检）；推荐检测血清游离轻链（如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。一般化疗方案在3~4个疗程（含新药方案可提前）时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR(微小缓解)以上时【达不到MR以上者则为原发耐药或NC（无变化），需更换治疗方案】可用原方案继续治疗，各指标稳定在3个月以上疾病转入平台期现在是31页\一共有63页\编辑于星期四完全缓解（CR）必须符合以下所有条件：血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性；软组织浆细胞瘤消失；溶骨病变在范围或数量上没有增加；骨髓浆细胞<5％（如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均<5％）。现在是32页\一共有63页\编辑于星期四严格意义的完全缓解（sCR）、接近完全缓解（nCR）

sCR在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓（免疫组化或免疫荧光法）未发现克隆性浆细胞。

nCR除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CR标准。现在是33页\一共有63页\编辑于星期四非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）VGPR：血M蛋白下降≥90％和尿轻链<100mg/24h但又未达到CR标准。PR：必须符合以下所有条件血清M蛋白下降≥50％（对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降≥50％）；24h尿轻链下降≥90％或小于200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小≥50％；溶骨病变在范围或数量上没有增加。现在是34页\一共有63页\编辑于星期四微小缓解（MR）必须符合以下所有条件：血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降25％－49％）；24h尿轻链下降50％－89％但大于200mg/24h；软组织浆细胞瘤缩小25％－49％；溶骨病变在范围或数量上没有增加。现在是35页\一共有63页\编辑于星期四无变化（NC）、平台期

NC：介于微小缓解和疾病进展之间。

平台期：无进行性骨髓瘤相关性器官或功能损害的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化<25％并持续3个月以上。现在是36页\一共有63页\编辑于星期四疾病进展（PD）在治疗过程中或在平台期重新出现以下一项或多项情况：血清M蛋白水平上升>基线水平的25％和/或绝对值增加>5g/L；24h尿轻链分泌增加>基线水平的25％和/或绝对值增加200mg；骨髓浆细胞比例增加>基线水平的25％，绝对值增加10％；原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙>2.8mmol/L或11.5mg/dL）。现在是37页\一共有63页\编辑于星期四CR后复发在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况：血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白；骨髓浆细胞比例≥5％；出现新的溶骨性病变；软组织浆细胞瘤；不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清钙>2.8mmol/L）。现在是38页\一共有63页\编辑于星期四维持治疗维持治疗时机：不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行维持治疗药物：反应停50~200mg/d，QN强的松50mg/d,QOD干扰素3MU,QOD现在是39页\一共有63页\编辑于星期四维持治疗阶段的监测和管理

维持阶段如无ROTI的证据第一年每3个月复查以上指标；第二年以上每6个月复查以上指标。现在是40页\一共有63页\编辑于星期四自体干细胞移植自体造血干细胞移植常在在有效化疗后3-4疗程后进行；有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物。第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体干细胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行。第一次自体干细胞移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体干细胞移植，但病人不一定获益。现在是41页\一共有63页\编辑于星期四异基因干细胞移植对多发性骨髓瘤患者可以进行自体-降低预处理方案的异基因干细胞移植；降低预处理方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植后半年内进行。清髓性异基因干细胞移植移植可在年轻患者中进行。现在是42页\一共有63页\编辑于星期四原发耐药MM的治疗换用未用过的新的方案进行继续治疗；换用新的方案治疗后如能获得PR及以上疗效者，可考虑行自体干细胞移植；符合临床试验者，进入临床试验。现在是43页\一共有63页\编辑于星期四MM复发的治疗化疗后复发:①缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案②缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案；无效者，换用以前未用过的新方案。③进行干细胞移植（自体、异基因）移植后复发:①异基因移植后复发：供体淋巴细胞输注，使用以前未使用的、含新药的方案。②自体干细胞移植后复发：使用以前未使用的、含新药的方案，可考虑异基因造血干细胞移植现在是44页\一共有63页\编辑于星期四多发性骨髓瘤骨病发生机制骨病发生最常见的病因之一为多发性骨髓瘤，发生率可达70%～95%。其发生机制关键在于：ColemanRE.CancerTreatRev.2001,27(3):165-176.最终导致骨代谢失衡激活破骨细胞抑制成骨细胞活性现在是45页\一共有63页\编辑于星期四多发性骨髓瘤的临床表现多发性骨髓瘤骨病的临床表现包括：病理性骨折压缩性骨折高钙血症骨痛胸背痛（20%）腰骶部痛最为常见（70%）其他部位疼痛（10%）现在是46页\一共有63页\编辑于星期四骨病的治疗①双膦酸盐：包括氯膦酸二钠、帕米膦酸二钠、唑来膦酸、伊班膦酸。静脉制剂使用时严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，使用时间目前没有定论，一般不少于2年。②手术治疗：在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术；③放疗：剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在干细胞采集前，避免全身放疗。现在是47页\一共有63页\编辑于星期四双膦酸盐类药物治疗常用双膦酸盐的推荐用法：疗程：从多发性骨髓瘤骨病确诊后就开始使用，总疗程建议持续2年以上，直至出现明显副作用或患者体力状态出现明显下降。E.Terpos,etal.AnnOncol.2009;20(8):1303-17.现在是48页\一共有63页\编辑于星期四其他并发症处理高钙血症水化、利尿：使用双膦酸盐；糖皮质激素和/或降钙素贫血可考虑促红细胞生成素治疗高粘滞血症血浆置换

感染

积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理肾功能不全水化利尿，（减少尿酸形成和促进尿酸排泄）有肾功能衰竭者，应积极透析慎用非甾类消炎镇痛药避免静脉肾盂造影现在是49页\一共有63页\编辑于星期四病历—进一步检查尿β2球蛋白1.067mg/L(0-0.32mg/L)↑,血β2球蛋白3.499mg/L(0.8-2.8mg/L)↑尿轻链κ1100mg/L(<185mg/L)↑λ<50mg/L(0-50mg/L)正常范围，血κ轻链1550g/L(62.9-135mg/L)↑，血λ轻链680mg/L(31.3-72.3mg/L)↓骨髓穿刺：红细胞缗钱样排列，浆细胞稍多见颅骨平片：颅骨多发点状低密度心电图：窦性心律，ST异常腹部彩超：胆囊壁欠光滑，肝胰脾双肾腹腔未见明显异常染色体：46,XY[6]现在是50页\一共有63页\编辑于星期四病历诊断：多发性骨髓瘤IgGκⅢA（Durie-Salmon分期）Ⅱ

(ISS分期)治疗：BD方案BD×3疗程后评估：无变化现在是51页\一共有63页\编辑于星期四小结—概念+临床表现1、MM概念：多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）。2、MM临床表现：血钙增高（Calciumelevation）、肾功能损害（Renalinsufficiency）、贫血（Anemia）、骨质病变（Bonedisease）

现在是52页\一共有63页\编辑于星期四小结—鉴别诊断2、鉴别诊断：§1）反应性浆细胞增多（RP）,2）骨转移性癌、骨结核的溶骨性病变§3）其他可以出现M蛋白的疾病：

WM

ü

MGUSü

淀粉样变性ü

孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）ü

非霍奇金淋巴瘤（B细胞性）ü

Castleman病ü

CLLü

POEMSü

某些反应性浆细胞增多ü

重链病ü

浆细胞白血病现在是53页\一共有63页\编辑于星期四小结—诊疗计划3、诊疗计划：1）诊断：主要标准、次要标准、最低标准2）分型14种3）分期Durie-Salmon分期体系国际分期体系(ISS)现在是54页\一共有63页\编辑于星期四小结—诊疗计划4）治疗原则：ü无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者予观察，每3月复查1次。ü有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。ü年轻骨髓瘤患者（≤

65

岁）首选自体干细胞移植者，诱导治疗避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。ü老年骨髓瘤患者（>65岁）不建议移植。现在是55页\一共有63页\编辑于星期四小结—诊疗计划5）年龄>65岁或不适合au