流行病课件 东南病例对照研究VIP

1病例对照研究

Case-ControlStudy本章要点：1、病例对照研究的原理、特点及用途2、病例对照研究的设计要点3、病例对照研究的资料分析4、病例对照研究的优缺点2

引言

病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。31843年最早病例对照研究

Guy——职业暴露与肺结核发生的关系1844年

Louis——提出病例对照研究的概念1926年

LaneClaypon——生殖因素与乳腺癌关系的研究41947年

Hartwell——输血与肝炎关系的研究1950年

Doll和Hill——吸烟与肺癌的研究20世纪60年代以来①孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形②母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系5一、病例对照研究的思维方法及原理

暴露者

病例

非暴露者

暴露者

对照

非暴露者

回顾性的收集暴露资料，由果探因6（一）概念以现在确定的患有某特定疾病的病人为病例，不患有该病，但具有可比性的个体为对照，调查他们过去对某些可疑因素的暴露与否及暴露程度，通过比较暴露差异，在估计各种偏倚对研究结果的影响之后，推断这些因素作为病因的可能性。

7（二）特征

1、观察性研究

2、设立对照组

3、回顾性的，由果到因的研究（三）种类1、非匹配的病例对照研究病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象；对照组人数≥病例组人数；对照没有特殊规定。82、匹配的病例对照研究①匹配（matching）的含义应用限制选入的方法，使对照与病例在某些特征或混杂因素上保持一致。②匹配的目的控制混杂因素，增强可比性，提高研究效率。9混杂因素（confoundingfactor）

混杂因素是既与研究因素有关，又与研究结局有关的非研究因素，它的存在可夸大或缩小研究因素与结局的联系，从而使研究结果产生偏倚。

混杂因素

（年龄）暴露因素疾病

（口服避孕药）（心肌梗塞）10③匹配的类型成组匹配匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致。个体匹配以病例和对照个体为单位进行匹配。11④匹配的比例数视病例选择的难易程度而定，常用1︰1匹配。⑤匹配因素的数量一般3～5个为宜，避免“匹配过头”（over-matching）。另外，慎重选择匹配因素，可疑病因不能作为匹配因素。12匹配的比例数：视病例选择的难易程度而定常用1︰1匹配Control/case的比例与效率关系

Control/case理论可获得信息量(%)净增信息量(%)1505026717375848055833

信息量=M/(M+1)13（四）应用

1、调查疾病病因，检验病因假设

2、研究药物毒副作用

3、探讨影响疾病预后的因素14实例关于女青年阴道腺癌的病因研究己烯雌酚15研究背景

美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst在发现，1966～1969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁～22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁～22岁之间。16三间分布的特征提示有特异性病因存在将确诊的8例阴道腺癌患者组成病例组给每一病例配以4个对照，共32人组成对照组主要回顾性地调查母亲们的妊娠史，调查员用调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见附表。阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果18二、病例对照的设计（一）提出假设

根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设。19（二）研究的目的、方法1、原则（1）广泛探索病因，采用不匹配或频数匹配（2）罕见病采用个体匹配（3）1:R的匹配法，R值不宜超过42、形式（1）不匹配法（2）匹配法20（三）设计模式研究对象

病例组

对照组

暴露

非暴露

暴露

非暴露

a

cbd21（四）研究对象的选择1、病例的选择原则：（1）对疾病的规定（统一诊断标准）（2）病例的代表性来源：（1）来自医院（2）来自一般人群类型：（1）新发病例（2）现患病例（3）死亡病例

222、对照的选择原则：（1）充分考虑与病例的可比性（2）排除隐性病例、潜伏期病例（3）未患与研究因素或研究疾病相关的其它疾病来源：（1）来自医院（2）来自一般人群（3）来自病人亲属、同事等233、病例与对照的来源

casecontrol特定人群中所有病人该人群中的随机样本某抽样人群中的所有病人该抽样人群的子样本该人群中几所医院病人该几所医院的其他病例个别医院诊断病人同医院其他病例抽样或与病人同社区居民抽样以上任何方法选择病人配偶、同事同胞、其他亲属24（五）样本量的确定1、有关参数主观因素：（1）检验的显著性水平α（2）对检验结果认可的把握度1-β客观因素：（1）人群中被研究因素的暴露率（2）估计暴露造成的相对危险度252、方法查表法公式法经验法263、举例为研究西安市肺癌与吸烟的关系，欲进行一次病例对照研究。已知西安市普通人群中吸烟率P0为30%，OR为5.0，α为0.05，把握度为0.90

α、β值查表，Zα为1.64，Zβ为1.2827

代入公式得：

病例组与对照组，各需28人。

28（六）资料的来源与收集1、医院病案记录，疾病登记报告等摘录2、检测病人的标本或病人的环境获得3、对病例或对照的询问调查中取得29三、病例对照研究的资料分析基本整理表:

暴露史病例组对照组合计成组资料＋aba+b

－cdc+d

合计a+cb+da+b+c+d=N

病对照合

1︰1配对资料例暴露非暴露计暴露a(f11)b(f10)a+b

非暴露c(f01)d(f00)c+d

合计a+cb+da+b+c+d=N30（一）成组病例对照研究资料分析1、均衡性比较（前提）比较病例组与对照组在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性，两组非研究因素均衡，其暴露率的差异与发病有关312、暴露率比较病例组暴露率=a/(a+c)

对照组暴露率=b/(b+d)

若两组暴露率差异具有统计学显著性，则提示疾病与暴露有联系。(四格表X2检验)3、估计联系强度比值比（oddsratio,OR值）

OR=ad/bc32例1吸烟与食管癌关系的研究（成组）暴露史食管癌对照合计吸烟309(a)208(b)517(n1)不吸烟126(c)243(d)369(n2)合计435(m1)451(m2)886(N)吸烟与食管癌关系的病例对照研究95%可信限（2.18～3.78之间）331、χ2

检验2、OR计算与可信限的估计及其意义34（二）1︰1配对病例对照研究资料分析1、均衡性比较2、比较暴露比例若b(f10)和c(f01)间的差异具有统计学显著性，则提示疾病与暴露有联系。

(配对X2检验)3、估计联系强度

OR=b/c(或c/b)35例2男性吸烟与食管癌关系的研究（配对）对照病例合计吸烟不吸烟吸烟55(a)6(b)61(a+b)不吸烟26(c)6(d)32(c+d)合计81(a+c)12(b+d)a+b+c+d男性吸烟与食管癌关系的病例对照研究95%可信限（1.84～10.08）361、χ2

检验2、OR计算与可信限的估计及其意义37

病对照合病例对照合例暴露非暴露计组组计暴露401050暴露504292非暴露21315非暴露152338合计422365合计6565130OR=10/2=5OR=(50×23)÷(42×15)=1.83

χ2

=(10－2)2÷(10＋2)χ2

=(50×23－42×15)2×130

=5.3392×38×65×65P<0.05=2.38P>0.05例3配对与成组资料分析方法不同（吸烟与肺癌的关系）38OR值的意义在病例对照研究中，由于不能获得发病率资料，因此不能计算相对危险度，只能用OR值来估计RR值。

OR>1，表示暴露与疾病呈正联系，暴露为危险因素。

OR<1，表示暴露与疾病呈负联系，暴露为保护因素。

OR=1，表示暴露与疾病无联系39（三）分层分析

分层分析即根据研究对象是否具有混杂因素或程度轻重进行分层，其目的是有效控制混杂因素及其作用。例：性格类型与冠心病的关系研究冠心病性格类型吸烟40

某性格类型与冠心病关系的病例对照研究，共调查病例257例，对照514例。结果如下：性格类型与冠心病关系的病例对照研究

OR=(178×271)/(243×79)=2.51性格类型冠心病合计病例对照A型178243421B型79271350合计257514771例4分层分析41

吸烟可能与性格类型有关，而吸烟本身也是冠心病的危险因素之一，按是否吸烟分层进一步分析，结果如下：性格类型与冠心病关系的病例对照研究（按吸烟与否分层）OR吸烟=(168×38)/(189×34)=0.99OR不吸烟=(10×233)/(45×54)=0.96吸烟不吸烟性格病例对照合计性格病例对照合计A型168189357A型105464B型343872B型45233278合计202227429合计5528734242

分层后的OR值与分层前有较大差异，且两层间的OR值较接近，可计算总的ORMH，并进行总的χ2检验。43

ORMH=(168×38/429+10×233/342)/(34×189/429+45×54/342)=0.98

总χ2MH检验计算用数据表

χ2MH=(178-178.39)2/22=0.007,df=1,P>0.05

ORMH95%可信限（0.60～1.61）分层aiE(ai)V(ai)吸烟168168.1014.96不吸烟1010.297.04合计178178.3922.044※混杂因素的控制设计阶段：限制研究对象的某些特征，将对照与病例进行匹配。

分析阶段：分层分析；标化分析；多因素分析。45（四）分级资料的分析

分级分析即根据研究对象暴露水平的不同而分级，分别计算各个暴露水平下的OR值，最后检验OR值变化与暴露水平间是否存在一定趋势，从而推断二者间是否有剂量反应关系。

例如：吸烟量与肺癌关系的研究研究吸烟量（支/日）对象01～56～1011～20>20合计肺癌1822314257170

对照4448352419170OR值1.122.164.287.3346四、病例对照研究中的偏倚与控制（一）选择偏倚(selectionbias)（二）信息偏倚(informationbias)（三）混杂偏倚(confoundingbias)47（一）选择偏倚(selectionbias)

由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差。（二）信息偏倚(informationbias)

在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差。

（三）混杂偏倚(confoundingbias)

研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。48（一）选择偏倚

1、入院率偏倚2、现患病例-新发病例偏倚3、检出征侯偏倚4、时间效应偏倚491、入院率偏倚(admissionratebias)（1）定义

也叫Berkson偏倚，利用医院就诊或住院病人作为研究对象时，病例与对照入院率或就诊机会不同而导致的偏倚。病例不是全体病人的随机样本；对照不是总体中的一个随机样本。不同疾病在不同医院的就诊或住院率各异，原因有不同医院的技术专长，患者所患疾病的严重程度，患者的经济状况，以及就诊方便与否等。（2）控制合理地选择病例与对照。从总体中选择所有或绝大多数符合诊断标准的病例。从各医院中选取病例，从多病种中选择对照。502、现患病例-新发病例偏倚

(prevalence-incidencebias)（1）定义

又称Neyman偏倚，凡因现患病例与新病例的构成不同，只调查典型病例或现患病例的暴露状况，致使调查结果出现的系统误差都属于本类偏倚。如病例因疾病改变了生活习惯，从而低估了暴露因素的作用。（2）控制

调查时明确规定纳入标准为新发病例513、检出征侯偏倚(detectionsignalbias)（1）定义也称暴露偏倚，病人常因某些与致病无关的症状而就医，从而提高了早期病例的检出率，致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差。（2）控制延长收集病例的时间，使其超过由早期向中、晚期发生的时间，则检出病例中暴露者的比例趋于正常。524、时间效应偏倚(timeeffectbias)（1）定义由于慢性疾病（肿瘤、冠心病等）从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历的时间较长，因此那些暴露后即将发生病变的人、已发生早期病变而不能检出的人、或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人，都可能被选入对照组，由此而产生了结论的误差。（2）控制尽量采用敏感的疾病早期检查技术开展观察期充分长的纵向调查53（二）信息偏倚1、回忆偏倚2、调查偏倚

541、回忆偏倚(recallbias)（1）定义病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴露情况，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差。（2）控制选择不易为人们所忘记的重要指标做调查重视问卷的提问方式和调查技术552、调查偏倚(investigationbias)（1）定义来自调查对象和调查者，病例与对照的调查环境与条件不同，调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题造成的系统误差。（2）控制采用客观指征认真做好调查技术培训采取复查等方法做好质量控制检查条件尽量一致使用的检查仪器应精良56（三）混杂偏倚1、特点

不易识别，不易确定，需认真细致地去解决

2、控制的方法

匹配法分层分析多因素分析57五、病例对照研究的优缺点（一）优点1、适用于少（罕）见病的研究。2、适用于有较长潜伏期疾病的研究。3、容易组织和实施，省力、省钱、省时。4、还可用于疫苗免疫学效果考核及暴发调查等5、医德问题少，对病人无害，便于研究药物的毒副作用。6、可同时调查多种因素与一种疾病的关系，尤其适用于病因未明疾病的病因探索。58（二）缺点1、不适合暴露率低的因素。2、易产生各种偏倚，包括选择性偏倚、信息偏倚和混杂偏倚。3、不能确定人群中疾病的发病率，只能用OR值估计RR值。4、先果后因的研究，不能确证暴露与疾病的因果关系。59六、病例对照研究的新类型1、巢式病例对照研究2、病例-队列研究3、病例交叉研究4、病例病例研究601、巢式（套式、嵌入式）病例对照研究（nestedcase-controlstudy）

基本原理

按队列研究的方式进行收集每个队列成员的暴露信息及有关混杂因素，确定随访期内发生的病例作为病例组，对照来自同一队列，然后进行匹配的病例对照研究。61匹配按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理

按匹配病例对照研究方法处理资料62优点：（1）病例与对照