亚洲高血压卒中-临沂

脑卒中是危害我国人民健康的重大疾病占我国死亡人口的第二位全国每年约有150万人发生脑卒中，其中3/4致死或致残全国有脑卒中患者600万例脑卒中5年再发率20％－30%卒中威胁第一页，共106页。1)JAMA,19912)BrMedJ,19853)Lancet,1997

4)JHypertens,19965)JHypertens,19986)HypertensRes,2000脑卒中是亚洲高血压患者的高发并发症作为高血压的并发症,脑卒中在亚洲高血压患者中的发病率要远高于欧洲国家患者。因此,预防和治疗脑卒中对包括中国在内的亚洲国家尤为重要。USAEnglandEuropeChinaChinaJapan卒中心肌梗死事件/1000患者年051015SHEP1MRC2Syst-Eur35.24.48.110.37.95.5STONE4Syst-China5NICS-EH616212.92.5164第二页，共106页。在世界范围内都是第二大致死原因每年超过5百万人因此死亡40%的卒中病人需要积极的康复治疗每个病人在剩余的存活时间内需花费US$10万卒中的后遗问题包括身体残障；抑郁和认知功能障碍卒中对病人和家庭来说无疑是一个灾难！卒中威胁WorldHealthReport2004.

Tayloretal.Stroke1996;27:1459–1466EuropeanStrokeInitiativeExecutiveCommittee.CerebrovascDis2003;16:311–337InternationalSocietyofHypertensionWritingGroup.JHypertens2003;21:651–653第三页，共106页。收缩压和卒中再发的关系具有脑血管病史的1520名患者随访4年，平均收缩压和卒中再发的关系JNC-7指出，血压从115/75mmHg开始，血压每升高20/10mmHg，心血管事件倍增降压治疗对中国脑血管病患者脑卒中再发预防的多中心随机双盲对照临床研究.中华心血管病杂志，2005;33(7):613-617.降压治疗对中国脑血管病患者脑卒中再发预防的多中心随机双盲对照临床研究第四页，共106页。血压降低2mmHg心血管事件风险即可降低10%以上61项前瞻性临床观察的荟萃分析

100万成年人1270万人-年LewingtonSetal.Lancet2002;360:1903-1913.收缩压平均降低2mmHg卒中死亡率风险降低10%缺血性心脏病死亡风险降低7%第五页，共106页。全球高血压患者血压良好控制的患者不足1/3除此之外，还有很多未治疗和未诊断的高血压患者(2/3)目前高血压治疗并不成功第六页，共106页。WHO最新报告

“......在导致过早死亡的原因中，高血压是最重要的可预防因素......。因此，国际各国的高血压指南始终提倡严格的筛查和治疗策略。”2000年全球高血压患者总数N=9.72亿(95%CI957-987)),26.4%2025年全球高血压患者总数N=15.6亿(95%CI1.54-1.58),29.2%Lancet2005;365:217-223第七页，共106页。现代高血压治疗的重要支柱血压降低效果耐受性/坚持服药靶器官保护心血管病死率发病率预防无事件生存和维持生活质量第八页，共106页。利尿剂β受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）钙拮抗剂α受体阻滞剂抗高血压药物第九页，共106页。肾小球滤过率蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化血管紧张素II对器官损害的关键作用AdaptedfromWillenheimerRetalEurHeartJ1999;20(14):9971008,DahlöfBJHumHypertens1995;9(suppl5):S37S44,DaughertyAetalJClinInvest2000;105(11):16051612,FyhrquistFetalJHumHypertens1995;9(suppl5):S19S24,BoozGW,BakerKMHeartFailRev1998;3:125130,BeersMH,BerkowR,eds.TheMerckManualofDiagnosisandTherapy.17thed.WhitehouseStation,NJ:MerckResearchLaboratories1999:16821704,AndersonSExpNephrol1996;4(suppl1):3440,FogoABAmJKidneyDis2000;35(2):179188AIIAT1

受体动脉粥样硬化血管收缩血管增厚内皮功能障碍左心室肥厚纤维化重塑凋亡卒中死亡LV=左心室;MI=心肌梗塞;GFR=肾小球滤过率高血压心力衰竭心肌梗塞肾衰竭AngII第十页，共106页。肾素-血管紧张素-醛固酮系统非ACE途径(如糜酶)血管紧张素原血管收缩细胞生长钠水潴留交感神经系统激活肾素血管紧张素I血管紧张素II血管紧张素转换酶咳嗽,

血管水肿优点?缓激肽非活性成分血管扩张抗增殖作用(激肽)醛固酮AT2AT1第十一页，共106页。特异性选择阻断

AT1受体也阻断非ACE途径产生的血管紧张素II刺激AT2受体体内没有缓激肽的增加

副作用少见血管紧张素受体拮抗剂和ACEI的作用比较第十二页，共106页。SiragyH.AmJCardiol.1999;84:3S–8S.血管紧张素II对AT1和AT2受体的作用ARBS阻断AT2AT1血管收缩醛固酮释放氧化应激血管加压素释放交感神经系统激活抑制肾素释放

肾脏钠水重吸收细胞生长和增殖血管扩张抗增殖凋亡抗利尿/抑制钠排泄缓激肽产生一氧化氮释放ARB对AT1和AT2受体的作用第十三页，共106页。心血管事件链：肾素-血管紧张素系统的意义LIFE2,SCOPERENAALIDNT,IRMAMARVALELITE,OPTIMAALVALUE3.5VALIANTVal-HeFT2.8JIKEIHEART冠心病缺血血栓TIA心绞痛心肌梗塞卒中心率失常功能障碍严重缺血慢性心力衰竭新出现的其它事件终末期肾病死亡健康动脉粥样硬化左心室肥厚肾脏损害内皮功能障碍高血压高血脂糖尿病吸烟应激神经内分泌活化ARB对心血管事件链干预的循症医学证据第十四页，共106页。

JIKEIHeart

研究

JapaneseInvestigationofKineticEvaluationinHypertensiveEventandStudy(JIKEIHeartStudy):Amorbidity-mortalitystudywithvalsartaninaJapanesepopulationwithhypertensionandothercardiovasculardiseasemanifestations.前瞻性随机开放盲法终点研究（PROBE）共入选3081例高血压、冠心病和/或心衰患者缬沙坦与非ARB药物的治疗对比，目标血压为130/80mmHg亚洲最大规模的心血管临床研究之一2002年启动，最终由于缬沙坦组的明显优势，考虑到伦理因素而提前终止BjornDahlöf教授(SahlgrenskaUniversityHospital/Östra)

SeibuMochizuki教授(TheJikeiUniversitySchoolofMedicine)第十五页，共106页。JIKEIHEART研究由研究者启动和指导前瞻性随机开放盲法终点研究（PROBE）总计入选日本3081例高血压、冠心病和/或心衰患者应用缬沙坦或非ARB药物治疗高血压，所要达到的目标血压为130/80mmHgLancet2007.369：1431－1439第十六页，共106页。研究设计研究假设在常规治疗基础上联合缬沙坦治疗，可以改善高血压和心血管疾病患者的发病率和死亡率主要终点心血管发病率和死亡率的复合终点**卒中或TIA、MI、CHF或心绞痛的入院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酐成倍升高或行透析治疗第十七页，共106页。治疗流程非ARB治疗组入选常规治疗（非ARB）+非ARB+缬沙坦80mg+缬沙坦40-160mg+非ARB+非ARB+非ARB缬沙坦治疗组目标血压：130/80mmHg基线血压:

139.2/81.4mmHg

基线血压:

138.8/81.4mmHg随机分组0剂量调整

8-12周剂量调整12-16周研究结束-4周Lancet，2007.369：1431－1439.第十八页，共106页。以上数值为平均值缬沙坦治疗组（N=1541）非ARB治疗组（N=1540)男性1020（66%）1023（66%）女性520（34%）517（34%）年龄（岁）65（10）65（10）BMI（kg/cm2）24（3）24（3）吸烟者259（17%）262（17%）收缩压（mmHg）139.2（11.4）138.8（10.6）舒张压（mmHg）81.4（10.5）81.4（10.8）心率（/分钟）71（11）71（11）患者基线特征Lancet，2007.369：1431－1439第十九页，共106页。基线时用药情况治疗药物缬沙坦组非ARB组N=1,541N=1,540CCB1041(68%)1011(66%)ACE-I548(36%)525(34%)β-阻滞剂486(32%)502(33%)α-阻滞剂74(5%)93(6%)噻嗪类利尿剂29(2%)39(3%)醛固酮拮抗剂52(3%)64(4%)其他利尿剂117(8%)126(8%)他汀类461(30%)490(32%)贝特类42(3%)37(2%)第二十页，共106页。显著优势数据和安全监察委员会建议，鉴于缬沙坦组的显著优势，研究启动3年后，考虑伦理因素而提前终止Lancet，2007.369：1431－1439第二十一页，共106页。试验资料3085例患者符合入选标准4例退出3081例随机分组缬沙坦组1541例非ARB组1540例1541例进行ITT分析1540例进行ITT分析8例退出

8例失访6例退出

7例失访第二十二页，共106页。JIKEIHEART研究：积极的血压控制试验杂志基线研究终点HOTLancet1998175/105142/83CAPPPLancet1999161/99150/90STOP-2Lancet1999194/98159/81ALLHATJAMA2000145/83136/76NORDILLancet2000173/106151/88INSIGHTLancet2000173/99138/82LIFELancet2002174/98145/81VALUELancet2004154/88138/79ASCOT-BPLALancet2005164/95137/78JIKEIHEARTLancet2007139/81131/77摘自B.DaholfWCCHotlinePressConference,September2006,Spain第二十三页，共106页。血压研究结果时间

(月)缬沙坦组(N=1,541)非ARB组

(N=1,540)基线降低缬沙坦非ARB组8.2/4.77.2/3.708010012014016006121824303642收缩压(mmHg)舒张压//平均动脉压131vs132mmHg无显著差异平均舒张压77vs78mmHg无显著差异.Lancet，2007.369：1431－1439第二十四页，共106页。主要研究终点

心血管发病率和死亡率的复合终点卒中或短暂性脑缺血发作、心肌梗塞、慢性心力衰竭或心绞痛的入院、主动脉夹层动脉瘤、下肢动脉闭塞、血肌酐成倍升高或行透析治疗0缬沙坦组

92次非ARB组149次HR=0.61,p=0.00021危险人数缬沙坦组

15411504144112571092855689368368非缬沙坦组

15401502144712621075835657344343

0612182430364248510事件发生率

%1539%研究结束时平均血压达

131/77mmHg

Lancet，2007.369：1431－1439.第二十五页，共106页。卒中新发或再发缬沙坦组29次非ARB组

48次HR=0.60,p=0.02895%CI

危险人数缬沙坦

15411504144212581093855689368368

非ARB组

15401502145012661079836656343343

06121824303642480.01.02.03.0事件发生率

%2.51.50.53.540%Lancet，2007.369：1431－1439.第二十六页，共106页。心力衰竭住院缬沙坦组19次非ARB组

36次HR=0.54,p=0.0290危险人数缬沙坦

15411504144112571093856690369368

非ARB组

154015021448126410778376573433430612182430364248事件发生率

%1.01.52.52.00.546%Lancet，2007.369：1431－1439第二十七页，共106页。心绞痛住院缬沙坦组19次非ARB组

53次危险人数缬沙坦

15411504144112571092855689368368

非ARB组15401504145012651078837658343343

0612182430364248HR=0.35,p=0.0000795%CI0

134事件发生率

%265%Lancet，2007.369：1431－1439第二十八页，共106页。终点治疗结果p0.00020.02800.75450.00010.02930.03400.89660.75370.9545主要终点联合终点二级终点卒中/短暂性脑缺血发作心肌梗死心绞痛住院心衰住院主动脉夹层动脉瘤透析，血肌酐双倍增高全因死亡率心血管死亡率0.1250.250.5124Lancet，2007.369：1431－1439第二十九页，共106页。结论在获得相同血压控制的同时，缬沙坦显著降低心血管事件，降低脑卒中(40%),心绞痛住院(65%),心衰住院(46%)JIKEI研究入选人群（包括高血压,冠心病,心衰患者）更接近临床实际情况,结果对临床实践有重要指导意义我们不仅要考虑积极的控制血压，还要考虑哪些抗高血压药物可以改善临床预后,降低心脑血管事件,实现抗高血压治疗的目的.第三十页，共106页。相关性讨论关于脑卒中第三十一页，共106页。可干预的首次缺血性脑卒中危险因素高血压(BP>160/90mmHg)心血管疾病(房颤,冠心病)糖尿病吸烟无症状性颈动脉狭窄

≥50%ManchevIC.CerebrovascDis2001;12:303-7一过性脑缺血(TIA)高尿酸血症(？)高胱氨

酸血症LVH第三十二页，共106页。强效高品质降压卒中的一级与二级预防预防房颤改善糖代谢缬沙坦通过降低血压、预防糖尿病和房颤从而全面预防卒中第三十三页，共106页。缬沙坦降压疗效与氨氯地平相同4周时血压平均下降值

(mmHg)Palatinietal.JHypertens2001;19:1-6690名轻至中度高血压患者分成2组，4周舒张压收缩压-9.1-10.3代文®

80mg氨氯地平5mg代文®

80mg氨氯地平5mg-19.5-20.2P=NSP=NS第三十四页，共106页。缬沙坦的降压的谷/峰比值美国FDA要求降压药物的谷峰比值必须大于0.5才能一天一次使用代文®和氨氯地平是真正的长效降压药，有助于减少凌晨心血管事件发病率。1.DonnellyR,etal.ClinPharmacolTher,1993,54:3032.VaurL,etal.CardiovascPharmacol,1995,26:1273.FogariR,etal,CurrTherRes,1999,60:1650.30.50.60.70.490.68依那普利代文®氨氯地平动脉血压T/P比值阿替洛尔0.40.40雷米普利氯沙坦0.520.650.50低T/

P高T/P中T/P长效平稳第三十五页，共106页。ARB药物降压平滑指数的比较P<0.001vs.氯沙坦和替米沙坦；**P<0.01vs.氯沙坦和替米沙坦缬沙坦、氯沙坦和替米沙坦治疗2周和4周后，收缩压（收缩压）和舒张压(舒张压)的平滑指数缬沙坦组收缩压和舒张压的平滑指数，在2周和4周时均显著高于氯沙坦和替米沙坦FogariR,etal.CurrentTherapeuticResearch2002;63(1):1.00.250.500.751.001.251.502周4周2周4周收缩压舒张压1.19*0.700.611.29**0.981.040.830.721.181.291.40*1.45**平滑指数缬沙坦氯沙坦替米沙坦第三十六页，共106页。缬沙坦与安慰剂的耐受性相似*Drugrelated.

DIOVAN®FullPrescribingInformation.NovartisPharmaceuticalsCorporation.2002.%（N>4000）2.320510152025代文安慰剂因副作用而中断治疗率第三十七页，共106页。JIKIEHeart-两组血压无差异

代文组卒中进一步降低40%38第三十八页，共106页。强效高品质降压卒中的一级与二级预防预防房颤改善糖代谢缬沙坦通过降低血压、预防糖尿病和房颤从而全面预防卒中第三十九页，共106页。经食管超声显示左心耳血栓A左心耳血栓

B淤泥样回声

C烟雾样回声第四十页，共106页。左心耳与血栓90%的非瓣膜病房颤患者的心源性血栓来自左心耳OdellJA,etal.AnnThoracSurg,1996,61:565-9第四十一页，共106页。Val-HeFT亚组分析–基线时无房颤的病人

代文®显著降低新发房颤37%代文®组n=2205;安慰剂组n=2190;MaggioniA.AmHeartJ2005;149:548-57房颤发生几率随机分组后时间（月）0.150.100.050.000 3 6 9 12 15 18 21 24 27HR:0.63(0.50-0.80)P=0.000137%第四十二页，共106页。Value研究:代文®显著降低新发和持续性房颤：16%和32%2.60%4.34%1.97%2.60%3.67%1.35%0%5%10%以氨氯地平为基础的治疗方案n=6888以代文®为基础的治疗方案N=6872SchmiederR,etal.Circulation2006;114(SupplII):(2756)

p=0.044p=0.005发生率基线期治疗期新发房颤持续性房颤第四十三页，共106页。减少房颤患者脑卒中发生JAmCollCardiol2005;45:705–110Adjustedriskreduction49%,p=0.018Proportionofpatientswithfirstevent(%)642301218243648546066Time(months)AtenololLosartan2025151050致死性非致死性脑卒中49%第四十四页，共106页。JAmCollCardiol2005;45:712-9氯沙坦减少新发房颤P<0.001

0612182430364248546066012345678LosartanAtenololTime(months)Proportionofpatientswithfirstevent(%)33%第四十五页，共106页。FogariR,etal.Circulation2006;114(SupplII):789(3695)目的：在有房颤病史的高血压糖尿病患者中对比缬沙坦＋氨氯地平和阿替洛尔

＋氨氯地平在预防房颤复发中的作用

高血压糖尿病病人中缬沙坦联合氨氯地平预防房颤复发的研究第四十六页，共106页。Valsartan-AmlodipinevsAtenolol-AmlodipinePreventionofAFibRecurrenceinHypertensiveDiabeticPatients研究设计高血压病人(SBP>130<160mmHgand/orDBP>80<100mmHg)2型糖尿病控制良好(HbA1c<7%)在过去的6个月中心电图显示至少2次以上的房颤发作，入选时为窦性心率代文®

–氨氯地平160mg/2.5-10mg(n=112)首要终点:评估两个治疗组在房颤高危病人中对房颤复发的预防作用，12周的剂量调整期，1年的随访观察期阿替洛尔–氨氯地平100mg/2.5-10mg(n=109)1周安慰剂洗脱1:1随机(n=250)FogariR,etal.Circulation2006;114(SupplII):789(3695)第四十七页，共106页。FogariR,etal.Circulation2006;114(SupplII):789(3695)代文®

–氨氯地平vs阿替洛尔-氨氯地平

在高血压糖尿病病人中预防房颤的复发15496155951267612878020406080100120140160180SBPDBPSBPSBPmmHg治疗前的血压治疗后的血压代文®

-氨氯地平(n=112)阿替洛尔-氨氯地平(n=109)14%41%代文®

-氨氯地平阿替洛尔-氨氯地平房颤发作**研究时间1年P<0.01代文®显著降低房颤的复发第四十八页，共106页。上面的数据显示在高血压糖尿病病人中血管紧张素IIAT1受体拮抗剂代文®对于心房的电重构和结构重构有有益的影响FogariR,etal.Circulation2006;114(SupplII):789(3695)结论第四十九页，共106页。现有的资料表明ARB对房颤的一级预防有益，即长期应用有可能减低高血压、心室肥厚和心衰患者房颤的发生率一项正在进行的房颤二级预防的大型临床研究纳入1402例既往发生过房颤患者患者，探讨缬沙坦是否可预防房颤的复发，随访1年，该研究结果将为ARB再房颤的二级预防中的作用提供重要的临床证据JCardiovascMed,2006,1结论第五十页，共106页。各种临床情况下降血压药物的选择

复发性房颤：首选ARB/ACEI

2007年ESC高血压指南第五十一页，共106页。血流动力学效应减少心房牵拉降低左室舒张末期压力预防电重构直接作用于心房肌离子通道减轻交感神经的紧张性预防心房结构重构减少心房肌间质纤维化减低心房扩大减低心肌细胞凋亡ARB预防房颤的可能机制第五十二页，共106页。强效高品质降压卒中的一级与二级预防预防房颤改善糖代谢缬沙坦通过降低血压、预防糖尿病和房颤从而全面预防卒中第五十三页，共106页。25201510502520151050缬沙坦增加高血压患者的胰岛素敏感性空腹胰岛素水平（IU/mL）HDMA-IR血压正常者（n＝20）高血压患者缬沙坦治疗前（n＝20）高血压患者缬沙坦治疗后（n＝20）*研究组中所有患者接受缬沙坦80mg每日治疗†与高血压治疗前相比，P<0.001HDMA-IR=稳态模型评估的胰岛素抵抗水平8.719.69.8†1.94.42.2†JIrtMedRes.2002第五十四页，共106页。VALUE:

缬沙坦显著降低高血压患者新发糖尿病新发糖尿病

(%

治疗组中病人比例)02468101214缬沙坦为基础治疗组(n=5254)氨氯地平为基础治疗组(n=5168)13.1%16.4%用缬沙坦后风险降低23％1618P<0.0001Lancet.2004第五十五页，共106页。ACEI,ARB与传统用药相比LIFE¤***CAPPP¤NS***

ALLHAT¤***CCB与传统用药相比NORDIL¤NS

INSIGHT¤0.023ALLHAT¤NS***INVEST¤0.004CCB与ARB相比VALUE¤***0.512对新型降压药有利对传统降压药有利(***

p=0.001)AdaptedfromOpieLH.JHypertension2004;22;1453新药与传统降压药对新发糖尿病影响的比较第五十六页，共106页。ARB降低新发糖尿病新证据

Network荟萃分析：降压药物中ARB致糖尿病危险最低，危险排序依次为：

ARB<ACEI<CCB<安慰剂<-受体阻滞剂<利尿剂

Elliott,etal,Lancet,2007,369(9557):201研究者对2006年9月15日以前的文献进行了系统回顾，共涉及了143153例高血压患者的22项随机对照临床研究被纳入最终分析第五十七页，共106页。各种临床情况下降血压药物的选择

代谢综合征、糖尿病:首选ACEI/

ARB

2007年ESC高血压指南第五十八页，共106页。强效高品质降压卒中的一级与二级预防预防房颤抗动脉粥样硬化作用缬沙坦通过降低血压、预防糖尿病和房颤从而全面预防卒中第五十九页，共106页。颈动脉粥样硬化与缺血性脑血管病

20％－30%脑卒中是同侧颈动脉病变进行性发展所致，其机制是栓塞和血流动力学末梢低灌注。因此，颈动脉粥样斑块及狭窄程度是脑卒中的病理基础颈动脉粥样斑块的意义第六十页，共106页。经食管超声显示主动脉斑块高血压、陈旧性心梗、AF、脑卒中2个月、左下肢急性栓塞第六十一页，共106页。RAAS激活和动脉粥样硬化血管紧张素

IILDL氧化内皮细胞功能障碍血小板聚集平滑肌细胞增生和迁移激活巨噬细胞Adaptedfrom:WeirM.DzauVJ.AmJHypertens.1999;12:205S–213SandDzauVJ,GibbonsGH.Hypertension.1994;23:1132–1140刺激产生PAI-1第六十二页，共106页。代文®

vs氨氯地平:代文®改善内皮功能AdaptedwithpermissionfromTzemosNetal.AmJHypertens.2001;14:A66-A67.060402001030507062%*13%%乙酰胆碱刺激后前臂血流量的改变代文®氨氯地平这是一个单盲的交叉研究，12名高血压患者随机进入代文®组和氨氯地平组，治疗期8周；然后进行2周的安慰剂洗脱期，病人再分别服用另一种药物。静脉内注射乙酰胆碱评估内皮功能。*P<0.05vs基线第六十三页，共106页。内皮功能脂质条纹成熟斑块不稳定斑块RossR.NEnglJMed.1999;340:115-116.炎症炎症与动脉粥样硬化第六十四页，共106页。Val-MARC研究：缬沙坦强化降压和hsCRP降低评价试验

第六十五页，共106页。

研究背景

2003年Ridker的研究组发表了2篇论文，发现hsCRP水平的升高不仅会增加心肌梗死和脑卒中的风险，同时也增加发展为高血压的风险。因此提出这样的假设：血管紧张素受体的阻断可能具有抗炎效应，开始了Val-MARC研究

HypertensionpublishedonlineMay19,2006;第六十六页，共106页。Val-MARC研究：缬沙坦强化降压和hsCRP降低评价试验HypertensionpublishedonlineMay19,2006;目的：研究单独应用代文或和代文加氢氯噻嗪是否能减低CRP，并确定减低CRP的疗效是否独立于血压降低方法：1668例2级高血压患者随机分为代文160mg组和代文160加氢氯噻嗪12.5，2周后2组均将代文增加至320治疗4周主要终点：6周时收缩压变化和CRP的变化第六十七页，共106页。

终点代文（缬沙坦）组复代文缬沙坦+氢氯噻嗪）组P6周时收缩压改变（mmHg）-18-25<0.001

治疗后达标的比例（％）3248<0.0001Val-MARC研究HypertensionpublishedonlineMay19,2006;第六十八页，共106页。

改变值代文®组N=836复代文®组N=832P几何平均数

基线

6周中位数基线

6周中位数改变（mg/L）中位数改变（％）2.111.902.171.98-0.12-8.92.072.092.092.15+0.05+4.4<0.001<0.001代文®降低CRP的研究——Val-MARC代文®显著降低hsCRPHypertensionpublishedonlineMay19,2006;第六十九页，共106页。研究结论与提示HypertensionpublishedonlineMay19,2006;CRP水平的升高不仅会增加心肌梗塞和卒中的风险，同时也增加发展为高血压的风险缬沙坦可以独立降低炎性标志物hsCRP的水平，而不依赖于血压降低的水平一些抗高血压药物（ARB）可能具有降压外的抗炎特性第七十页，共106页。2007年ESC高血压指南关于

ARB对心肌梗死的影响关于ARB对心肌梗死的保护作用弱于其他降压药物的说法，meta分析已经证实ARB治疗与其他降压药物治疗相比，心肌梗死发生率相似第七十一页，共106页。相关性讨论关于主动脉夹层第七十二页，共106页。降压药物对血管壁结构和功能的影响加拿大多伦多大学的一项回顾性研究发现，连续观察15326例年龄超过65岁的患者，入院诊断为腹主动脉瘤，入院前接受ACEI治疗的患者，其腹主动脉瘤破裂的可能显著低于未用ACEI的患者,OR=0.82DanielHackam,etal.Lancet,2006第七十三页，共106页。代文改善血管弹性–40–30–20–100代文安慰剂主动脉反射波增压指数KlingbeilAUetal.JHypertens.2002;20:2423–2428.P<0.01氢氯噻嚷P<0.01缬沙坦组主动脉反射波增压指数显著降低第七十四页，共106页。缬沙坦对糖尿病大鼠主动脉病变的作用张薇钟明苗雅MAN.I'MGETTINGSOFATICANHARDLYSCRATCHMYOWNBUTT!!第七十五页，共106页。关于主动脉夹层缬沙坦有可能通过改善高血压血管壁重构而减低高血压的主要并发症－主动脉夹层的发生第七十六页，共106页。除控制卒中患者血压外，选择性AT1

阻断具有独特的心血管保护作用－结论血管重塑

内皮功能障碍

动脉粥样硬化左心室肥厚

心脏功能障碍

肾脏损害心血管事件发病率和病死率心血管事件链预后改善无事件生存维持生活质量”缬沙坦JIKEIHEART研究：加用缬沙坦对心血管事件的影响第七十七页，共106页。血管紧张素II受体阻断剂的优势安全性的优势和安慰剂相似非剂量相关没有不良代谢作用无首剂效应无高血压反弹无咳嗽耐受性优于其它抗高血压药物BD2006第七十八页，共106页。血管紧张素II受体阻断剂适应症比较2007年版心力衰竭心肌梗死后糖尿病性肾病蛋白尿/微量蛋白尿左室肥厚心房颤动ACEI诱发的咳嗽BD20062003年版2型糖尿病肾病糖尿病性蛋白尿蛋白尿左室肥厚ACEI诱发的咳嗽第七十九页，共106页。2007年指南中ARB类降压药

的临床研究证据LIFE氯沙坦SCOPE坎地沙坦MOSES依普沙坦JIKEIHEART缬沙坦VALUE缬沙坦BD2006与其他降压药相比较时，指南中主要提出五项临床研究第八十页，共106页。LIFE研究LIFE研究入组9000余名高血压和并左室肥厚患者，随访5年。结果显示：两治疗组降压疗效相似的情况下，氯沙坦组较阿替洛尔组显著减少心血管事件（主要终点）达13%，减少卒中达25%，但心肌梗死的发病率无显著区别第八十一页，共106页。SCOPE研究SCOPE临床研究证实，在老年高血压患者中，坎地沙坦组的降压效果较安慰剂+常规治疗组略强，且显著降低非致命性卒中（虽然非主要终点）的发生率第八十二页，共106页。MOSES研究在MOSES研究中，入组1500余名高血压合并脑血管病史患者，分别进行依普沙坦或尼群地平治疗，随访2.5年。两治疗组降压疗效相似，但依普沙坦组心血管事件的发生率较低，且卒中再发率显著低于尼群地平组第八十三页，共106页。JIKEIHEARTTRIAL在JIKEIHEART研究中，入组了3000余名高血压和并冠心病、心衰、糖尿病或其它高危因素的患者，随访3年。在常规治疗基础上加用缬沙坦使血压从139/81mmHg降低到132/78mmHg，且卒中的发生率较非ARB常规治疗组显著减低40%。第八十四页，共106页。降压治疗的主要获益来自降低血压本身，五大类降压药物都可以作为降压治疗的初始用药和维持用药强调首选某种药物进行降压的观念已经过时，因为使血压降至目标水平，大多数患者需要应用2种或更多的药物然而有证据支持，在许多情况下某些药物无论作为起始治疗抑或作为联合治疗的一部分均优于其他药物ESH/ESC高血压指南－2007版JHypertension,2007,25:1105-1187第八十五页，共106页。各种临床情况下降血压药物的选择

第八十六页，共106页。ESH/ESC指南降压联合治疗方案的比较实线减少虚线增多，提示合理组合更加严格第八十七页，共106页。ARB与氨氯地平联合治疗具有强效降压作用在美国高血压学会（ASH）第22届年会上，有2项新的研究结果显示固定剂量的氨氯地平和缬沙坦或奥美沙坦联合治疗能显著降低血压，同时不增加副作用894例单药治疗血压仍偏高（150/90)的高血压患者，随机分为2组，445例接受氨氯地平5mg/缬沙坦160mg治疗，415例接受氨氯地平10mg/缬沙坦160mg治疗在16周时，以收缩压值在单药治疗水平上又下降20mmHg为目标值进行检测，氨氯地平5mg组达标率80％，10mg组为87.6％，40％合并糖尿病的患者达到130/80mmHgBD20062007年5月美国高血压学会（ASH）第22届年会第八十八页，共106页。ARB与氨氯地平联合治疗具有强效降压作用所有患者都显示出良好的耐受性和极少的药物不良反应研究者纽约洲立大学的JosephLzzo教授指出，这又为我们提供了一个耐受性好的治疗选择，对于ACEI和CCB的连用，其唯一的难点是可能出现咳嗽BD20062007年5月美国高血压学会（ASH）第22届年会第八十九页，共106页。ARB与利尿剂联合治疗方案的评价在美国高血压学会（ASH）第22届年会上，报道了一项为期6个月的研究结果，将应用氯沙坦＋利尿剂降压治疗1年时新发糖尿病的患者改为ACEI+CCB（群多普利＋缓释异搏定）治疗后，可逆转这些患者的血糖异常提示这种新发糖尿病并不是永久的，至少在及时干预、更换治疗后是如此新发糖尿病与药物呈剂量相关性，25mmg的双氢克尿塞已足以引起血糖异常BD20062007年5月美国高血压学会（ASH）第22届年会第九十页，共106页。心衰各期治疗药物的选择药物 A期 血管紧张素受体阻滞剂坎地沙坦 H 依普沙坦 H 厄贝沙坦 H,DN 氯沙坦 H,DN奥美沙坦 H 替米沙坦 H 缬沙坦 H,DNCVRisk:未来心血管事件减少；H:高血压；DN:糖尿病肾病；HF:心衰和无症状左室功能障碍；PostMI:心梗后心衰及其他心脏事件减少B期

---CVRisk--Post-MIC期

HF-----Post-MI,HF缬沙坦 H,DN Post-MIPost-MI,HFACC/AHA2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南–代文适用于心衰的各期治疗第九十一页，共106页。VALUE研究VALUE研究入组15000余名高血压高危患者，随机接受缬沙坦或氨氯地平治疗，随访5年。氨氯地平组的降压效果比缬沙坦组略强，两组的心血管事件和死亡率（主要终点）无显著差异，但是氨氯地平组的心肌梗死发生率显著减低，卒中的发生率略低但无统计学意义。另一方面，缬沙坦组心衰的发病率较低。汇总分析表明，ARB类降压药可减少心衰的发生，特别是在糖尿病患者中，但观察数据仍然较少。第九十二页，共106页。ARB对心肌梗死的影响关于ARB对心肌梗死的保护作用弱于其他降压药物的说法，meta分析已经证实ARB治疗与其他降压药物治疗相比，心肌梗死发生率相似第九十三页，共106页。ARB与ACEI的比较由于均作用于RAAS系统，因此还没有将ARB与ACEI进行直接比较的研究。雷米普利与替米沙坦对比的临床研究ONTARGET的结果可能具有重要的意义。对比研究证实，ARB与ACEI对卒中、主要冠脉事件及心衰的疗效相同。Meta分析BPLTT证实ARB与ACEI的降压依赖的保护作用相似。第九十四页，共106页。Contrversiesincardiovasularmedicin

SeverPS,etal.ManagementofHypertension:isitthepressureorthedrugs?Bloodpressurereductionisnottheonlydeterminantofoutcome

ElliottWJ,etal.Itisnotbeyondthebloodpressure，ItisthebloodpressureCiculation,2006,June3,2754-2774第九十五页，共106页。降压治疗的主要益处是否来自血压降低本身?

主要益处在于降压本身，心脑器官的保护基础是血压充分达标不同的降压药物对器官的保护作用有所侧重降压药物合理的优化联合应用，既可使血压达到靶目标，又可能更好的改善危险因素，逆转靶器官损害，最终达到总死亡率下降的目的第九十六页，共106页。ACE抑制剂对卒中的作用

一级和二级预防下述研究未证实ACEI有降压外的对卒中的进一步降低作用ALLHAT年老高危的高血压患者,卒中:利尿剂>ACEI研究设计有争议;研究结果受较多黑人患者影响HOPE

主要是高危冠心病患者,在其它药物基础上添加雷米普利或安慰剂收缩压降低3mmHg或更多?(24h动态血压11mmHg),卒中降低32%EUROPA主要是高危冠心病患者,在其它药物基础上添加培哚普利或安慰剂收缩压下降3mmHg,卒中降低26%，没有差异PROGRESS卒中后，50%正常血压,培哚普利/吲达帕胺或安慰剂收缩压降低9mmHg,卒中降低28%STOP-2年老的高血压患者,ACEI或钙拮抗剂或受体阻断剂/利尿剂收缩