喹诺酮类药物相互作用演示文稿

喹诺酮类药物相互作用演示文稿现在是1页\一共有56页\编辑于星期三（优选）喹诺酮类药物相互作用现在是2页\一共有56页\编辑于星期三喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的合成抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、结构简单、给药方便等特点。与其它常用抗菌药物无交叉耐药性。目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等。现在是3页\一共有56页\编辑于星期三起源及发展简史1996LEVAQUIN®左氧氟沙星AVELOX®莫西沙星TROVAN®曲伐沙星RAXAR®格帕沙星FACTIVE®吉米沙星TEQUIN®加替沙星ZAGAM®司帕沙星200319991997NaildixicAcid萘啶酸1962CIPRO®环丙沙星1987FLOXIN®氧氟沙星OMNIFLOX®替马沙星19901992Norfloxacin诺氟沙星1984第一个氟喹诺酮类药物1970sFlumequine氟甲喹PipemidicAcid吡哌酸现在是4页\一共有56页\编辑于星期三最新分类第一代萘啶酸、吡哌酸第二代诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星

第三代左旋氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、

洛美沙星、司帕沙星、格帕沙星

第四代克林沙星、加替沙星、莫西沙星

现在是5页\一共有56页\编辑于星期三

药动学特点抗菌谱抗菌强度临床应用现状第一代血药浓度低组织浓度低大多数G－菌＋泌尿道感染已淘汰第二代血药浓度低尿药浓度高大多数G－菌、部分G＋菌、铜绿＋＋肠道感染尿路感染较少应用第三代血药浓度高组织分布广半衰期长G－、G＋、铜绿、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌＋＋＋广泛广泛应用第四代吸收快组织分布广半衰期长G－、G＋、铜绿、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌、厌氧菌＋＋＋＋广泛广泛应用四代喹诺酮药物比较现在是6页\一共有56页\编辑于星期三氟喹诺酮类抗菌药物（FQNs）共同特点：

抗菌谱广抗菌活性强组织浓度高口服吸收好

无交叉耐药不良反应少

现在是7页\一共有56页\编辑于星期三抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影响细菌DNA的复制而呈现杀菌作用。

拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。FQNs的抗菌作用机制现在是8页\一共有56页\编辑于星期三母核：1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸FQNs的化学结构RRFOOOHN12345678R3-羧基，4-羰基抗菌活性必须基团6-氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强10倍7位通常5或6元碱性氮杂环-对抗菌谱，药代动力学有较大影响8位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性1位取代基控制抗菌活性现在是9页\一共有56页\编辑于星期三革兰阳性球菌：有一定的抗菌活性革兰阴性杆菌：杀菌剂对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科细菌的抗菌活性差。体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙星、依诺沙星和培氟沙星较差。FQNs的抗菌谱及抗菌活性现在是10页\一共有56页\编辑于星期三分支杆菌司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作为二线抗结核药物。左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。支原体、衣原体对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。嗜肺军团菌FQNs的抗菌谱及抗菌活性现在是11页\一共有56页\编辑于星期三耐药性

近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。耐药性增长最高者为大肠杆菌,对氟喹诺酮类耐药株达50%以上葡萄球菌（甲氧西林耐药）耐药性增多；铜绿假单胞菌等耐药率略上升；除大肠杆菌以外的其他肠杆菌科细菌耐药性略增多；奈瑟氏菌属淋球菌敏感性下降现在是12页\一共有56页\编辑于星期三临床用药应有明确的应用指征，不应用于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的感染者。用药前尽可能分离出病原菌，并做药敏试验，减少无根据预防用药。正规治疗72h后，如症状、体征及实验室检查均无好转或者有加重者，可考虑换药。掌握合适的剂量与疗程，不将本类药物作为局部外用药，防止诱发耐药性。防止FQNs耐药性的发展现在是13页\一共有56页\编辑于星期三首选：铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的0.5-3倍细菌性肠道感染肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨/关节感染：骨组织浓度可

达血浓度的0.3-2倍伤寒沙门菌：成人患者炭疽芽孢杆菌可选：肠杆菌科或非发酵革兰阴性菌败血症：FQNs血药浓度不高不宜选用：脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生ADR感染性心内膜炎：心脏毒性FQNs的临床应用现在是14页\一共有56页\编辑于星期三CAP不建议将呼吸FQNs（左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星）作为一线用药,可用于二代头孢、青霉素类药物过敏或耐药的感染。2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基础疾病或最近使用过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼吸FQNs或新大环内酯＋β-内酰胺类。HAP无MDR危险因素早发性HAP初始经验治疗：可选呼吸FQNs或环丙沙星有MDR危险因素晚发性HAP初始经验治疗：抗铜绿假单胞菌活性的FQNs(联合用药)，如环丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染，可选用呼吸喹诺酮类。FQNs的临床应用—呼吸系统感染现在是15页\一共有56页\编辑于星期三《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》卫办医发〔2008〕48号，2008年3月24日除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办医政发〔2009〕38号，2009年3月24日严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。美国感染病学会公布预防手术感染指南(2004）氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术。不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术。氟喹诺酮类须在术前120分钟内开始滴注第一剂。FQNs的临床应用—围手术期预防感染现在是16页\一共有56页\编辑于星期三吸收口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口服生物利用度达80%-95%大多数FNQs蛋白结合率约20%-40%分布分布容积大于2L/kg：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中骨组织：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍前列腺：可达血浓度的0.5-3倍脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度胎儿循环：透过血-胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的50%-100%浆膜腔和关节腔FQNs的体内过程(1)现在是17页\一共有56页\编辑于星期三代谢经肝脏细胞色素P450系统氧化排泄大多数FNQs有45%-65%以原形从尿中排出某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出清除半衰期短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，T1/2约3-5h长清除半衰期：司帕沙星(约17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星(约12h)等FQNs的体内过程(2)现在是18页\一共有56页\编辑于星期三药物单次口服Cmaxmg/LTmax(h)T1/2(h)AUCmg·h/L生物利用度(%)蛋白结合率(%)尿回收(%)氧氟沙星400mg5.850.645.035.0902080环丙沙星500mg2.561.254.012.07036.740左氟沙星200mg2.690.926.2419.31003280加替沙星400mg4.11.47.833.5962682莫西沙星400mg3.12.51236914025吉米沙星320mg1.481.86.659.309056.935几种FQNs的药代动力学参数现在是19页\一共有56页\编辑于星期三胃肠道反应肝毒性中枢神经系统反应皮肤及光敏毒性关节病变肌腱炎心血管毒性致血糖改变过敏反应血液系统毒性肾毒性其他药物不良反应（ADR）现在是20页\一共有56页\编辑于星期三表现：发生率17%。轻—中度：头昏/头痛、眩晕、失眠、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），震颤。重度：神志异常、幻觉、抽搐/惊厥。中枢神经系统ADR现在是21页\一共有56页\编辑于星期三相关性：与剂量，基础性疾病，性别（男﹥女），年龄有关。与7位侧链结构有关。进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发生率。常见药物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星发生率:曲伐沙星>诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星>司帕沙星>环丙沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。危险人群：合用NSAID或CYP450抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者。中枢神经系统ADR现在是22页\一共有56页\编辑于星期三表现：

光毒性反应的表现：红斑、水肿、色素沉着等，严重者出现大疱性皮炎。相关性：与剂量密切相关。光毒性还与8位母核上取代基团、紫外光照射强度和时间，以及机体自身的敏感性有关。而与年龄无关。光敏毒性现在是23页\一共有56页\编辑于星期三8位取代基的光毒性比较：F≥Cl>N>H>CF3>OCH3代表药物：F—司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星

Cl—克林沙星

OCH3—加替沙星、莫西沙星、吉米沙星药物的光毒性比较：

洛美沙星，氟罗沙星>司帕沙星>依诺沙星>克林沙星>曲伐沙星>加替沙星>莫西沙星>氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星光敏毒性现在是24页\一共有56页\编辑于星期三表现：关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。相关性：年龄，剂量。成人和儿童分别约为0.1%和2%-3%。所有FQNs都可造成软骨损伤。代表药物：培氟沙星关节病变现在是25页\一共有56页\编辑于星期三儿童用药的合理性学者观点：不宜用于18岁下骨髂生长发育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他有效安全治疗药物的感染患者，可充分权衡利弊后采用，如假单胞菌感染引起儿童肺囊性纤维化（目前氟喹诺酮在儿科领域应用的有关资料主要是关于环丙沙星的），但尚需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性(骨、关节)。其他应用：治疗其他疗法难以对付的重度感染，如伤寒发热、志贺菌性痢疾和肠杆菌脑膜炎。关节病变现在是26页\一共有56页\编辑于星期三权威文献：

在小儿、18岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女中应用的安全性和有效性尚未建立，该药应避免用于18岁以下的未成年人[1]。18岁以下未成年患者避免使用本类药物，妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物[2]。药品说明书：不宜使用，避免使用，禁用。药学建议:儿童应避免常规使用，仅在其他药物治疗无效而危及生命时选用。儿童剂量不应超过每日10～15mg/kg体重，疗程不超过7天[3]。关节病变现在是27页\一共有56页\编辑于星期三表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂代表药物：培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，运动员肌腱炎现在是28页\一共有56页\编辑于星期三机制：FQNs有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后，阻滞K+通道，使复极减慢，QT间期延长，引发心律不齐。表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TDP)。相关性：剂量心血管毒性现在是29页\一共有56页\编辑于星期三代表药物：主要致QT间期延长：第4代FQNs。司帕沙星>格帕沙星>莫西沙星>加替沙星>吉米沙星>左氧氟沙星>环丙沙星主要致TDP：加替沙星>左氧氟沙星>环丙沙星格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。危险人群：合用可延长QT药(三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等)，或引起心动过缓的药物(如普萘洛尔)，或CYP450抑制剂；电解质紊乱。心血管毒性(2)现在是30页\一共有56页\编辑于星期三CYP450酶：全称“细胞色素P450混合功能氧化酶”。在CYP450中最重要的是CYP3A4亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的50%，CYP2D6约占30%，CYP2C9约占10%，CYP1A2约占4%，CYP2A6和CYP2C19分别约占2%。酶促作用和药酶诱导剂常见药酶诱导剂：巴比妥类、卡马西平、苯妥英、利福平酶抑作用和药酶抑制剂

常见药酶抑制剂：胺碘酮、环丙沙星(CYP1A2抑制剂)、红霉素、唑类抗真菌药、口服避孕药等。FQNs抑酶作用强度：依诺沙星>环丙沙星>洛美沙星>氧氟沙星>左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星*CYP450抑制剂对FQNs的影响现在是31页\一共有56页\编辑于星期三机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生表现：糖尿病者高血糖或低血糖；正常人发生高血糖。一般发生在用药3天之内。代表药物：加替沙星、左氧氟沙星危险人群：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者。尤其肾功不全的糖尿病患者。致血糖改变现在是32页\一共有56页\编辑于星期三FQNs不良反应的相关性ADR分子结构PK剂量联合用药年龄性别基础疾病肝毒性√√CNS反应√√√√√心脏毒性√√光毒性√√关节病变√√肌腱炎√√血糖异常√√现在是33页\一共有56页\编辑于星期三孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用对儿童严格掌握适应证，剂量不应超过10-15mg/kg，其疗程不超过7d。老年及肝肾功能严重减退的患者慎用主要通过肝代谢的FQNs：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星(已撤市)、莫西沙星主要经肾排泄的药物：诺氟沙星，氧氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，盐酸加替沙星癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用FQNs在特殊人群的使用现在是34页\一共有56页\编辑于星期三易引起相互作用的FQNs：依诺沙星>环丙沙星>培氟沙星>诺氟沙星>氧氟

沙星药物相互作用现在是35页\一共有56页\编辑于星期三药物相互作用—与其他抗菌药合用联合药物相互作用的影响+β-内酰胺类后者阻碍细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损，使FQNs易于进入细胞发挥杀菌作用。+氨基糖苷类均对G-菌有良好抗菌活性，不同环节阻碍细菌蛋白质合成(FQNs抑制DNA回旋酶；氨基糖苷类与细菌核糖体的30S亚基结合，阻碍氨基酸聚合)。+氯霉素、红霉素等速效抑菌剂药理拮抗，且肝毒性等ADR加重。+利福平(肝药酶诱导剂)FQNs抗菌活性降低或消失。+阿霉素、万古霉素、呋喃妥因后者毒性增加，尤其是对肾功能不全者。现在是36页\一共有56页\编辑于星期三药物相互作用—有害作用联合药物相互作用的影响+含钙、镁、铝等金属阳离子的药物形成不溶性的蛰合物，减少双方药物的吸收+非甾体消炎药(除阿司匹林)增加中枢的毒性反应，诱发惊厥、癫痫发作+洋地黄或可延长QT间期（如西沙比利、红霉素、三环类抗抑郁药等）及引起心动过缓的药物如普萘洛尔增加心脏毒性。+华法林后者血中游离型增多，抗凝作用加强而导致出血。+茶碱、咖啡因后者代谢被抑制，引起心动过速等ADR。现在是37页\一共有56页\编辑于星期三+嘌呤类生物碱：茶碱：1984年首次报道喹诺酮类能抑制茶碱的代谢。依诺沙星可使茶碱浓度增加60%以上(减少茶碱消除率的40%-75%)，氧氟沙星、环丙沙星可使茶碱浓度增加10%(环丙、培氟能减少20%-30%)，左氧氟沙星、莫西沙星未见明显相互作用。机制：FQNs抑制肝药酶P450同功酶。抑制能力：依诺沙星＞环丙沙星＞诺氟沙星对N7位衍生化的茶碱的药动学无明显影响，如二羟丙茶碱咖啡因：机制：抑制3-脱甲基作用所需的细胞色素P450同功酶。抑制能力：依诺沙星＞环丙沙星＞吡哌酸＞洛美沙星＞氧氟沙星有害相互作用(1)现在是38页\一共有56页\编辑于星期三+含金属离子的药物：抗酸剂1985年首次报道在铝/镁氢氧化物存在的情况下降低环丙沙星的肠道吸收。研究发现，依诺沙星、氧氟沙星、氟罗沙星与抗酸剂合用后，相对生物利用度分别下降27%、30%和69%。调整两药的给药间隔时间可最大限度地减小这种危害(在抗酸剂服用前2h或服用后6h再服喹诺酮，则生物利用度几乎不受影响)。机制：金属离子和喹诺酮的3-羧基和4-氧取代功能团之间发生螯合，形成难溶性复合物。铁制剂机制：同上。螯合作用的强弱与铁盐的形式有关：葡萄糖酸亚铁＞硫酸亚铁有害相互作用(2)现在是39页\一共有56页\编辑于星期三+抗凝剂（华法林）：华法林是香豆素衍生的中效抗凝剂，能竞争性抑制肝脏合成凝血酶原和凝血因子Ⅹ、Ⅸ和Ⅶ。机制：(1)喹诺酮类抑制了华法林在肝脏中的6-/7-位羟化代谢；(2)华法林97%与血浆蛋白结合，喹诺酮类与其竞争结合血浆蛋白，使游离华法林浓度上升。袢利尿剂（呋塞米）：机制：两者均受肾小管阴离子交换系统排泌入尿液，呋塞米竞争抑制FQNs的肾小管排泄，导致其清除率下降，血药浓度升高。有害相互作用(3)现在是40页\一共有56页\编辑于星期三+利福平：机制：利福平能诱导多种酶的分解代谢途径，氟罗沙星等喹诺酮类的N-氧化作用依赖于黄素蛋白，因此N-脱甲基作用被细胞色素P450优先介导，从而降低后者的AUC和T1/2。中等强度相互作用。有害相互作用(4)现在是41页\一共有56页\编辑于星期三+NSAIDS：机制：FQNs与NSAIDS有相近的结合位点，使得竞争性与GABA受体结合，从而抑制GABA与其受体结合，导致惊厥发生。相关性：喹诺酮所带基团，浓度依赖性。抑制强度：4-联苯醋酸（BPA）-芬布芬的代谢物＞吲哚美辛、萘普生＞甲芬那酸＞双氯芬酸钠＞吡罗昔康喹诺酮类和BPA合用的抑制能力：诺氟沙星＞依诺沙星＞环丙沙星＞吡哌酸＞氧氟沙星＞西诺沙星=萘啶酸有害相互作用(5)现在是42页\一共有56页\编辑于星期三+H2受体拮抗剂(雷尼替丁)：研究发现，雷尼替丁在依诺沙星前2h服用，能降低依诺沙星的40%生物利用度。机制：雷尼替丁抑制了胃酸分泌，致胃液pH值升高，使依诺沙星溶解度下降，吸收减少。对环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星吸收参数无影响。+抗胆碱能药(哌仑西平)：机制：哌仑西平能减缓胃蠕动，减慢胃排空速率，造成喹诺酮类吸收延滞。+丙磺舒机制：显著延长FQNs的肾小管分泌及排泄过程，延缓其清除。有害相互作用(6)现在是43页\一共有56页\编辑于星期三临床应用泌尿生殖道感染呼吸道感染：

G-杆菌引起肠道感染：伤寒沙门菌、志贺菌属腹腔、胆道感染骨骼系统感染皮肤软组织感染其他：中耳炎、鼻窦炎现在是44页\一共有56页\编辑于星期三注意事项：（1）不宜用于妊娠期妇女。（2）小儿骨骼系统未发育完全不宜应用。（3）哺乳期妇女不能用此类药。（4）抑制茶碱类、华法林在肝内代谢，使血浓度升高，引起毒性反应。最明显依诺沙星，其次环丙沙星。（5）与制酸药同时服用，减少肠道内吸收，不宜与H2受体阻滞剂合用。

现在是45页\一共有56页\编辑于星期三品种：⑴诺氟沙星（norfloxacin）⑶氧氟沙星（ofloxacin）

⑸左氧氟沙星（levofloxacin）⑺曲伐沙星（Trovafloxacin）⑼托氟沙星（Tosufloxacin）

⑾加替沙星（Gatifloxacin)⒀莫西沙星（Moxifloxacin)

⑵环丙沙星（ciprofloxacin）⑷替马沙星（Temafloxacin）⑹司帕沙星（Sparfloxacin）⑻格帕沙星（Grepafloxacin)⑽克林沙星（Clinafloxacin）⑿洛美沙星（lomefloxacin）现在是46页\一共有56页\编辑于星期三新一代氟喹诺酮类药物，抗G+、非典型病原体和厌氧菌的活性增强莫西沙星（Moxifloxacin)现在是47页\一共有56页\编辑于星期三

1、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征（SJS）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）。

2、莫西沙星禁止用于肝功能受损(ChildPughC)的患者以及转氨酶升高大于正常限度（ULN）5倍以上的患者。

3、如果上述早期体征或症状出现，患者应该停止使用莫西沙星的治疗并联系其主治医生。

4、当处方莫西沙星时，应对以官方关于合理使用抗生素的指南为考虑依据，尤其是在治疗轻中度感染的时候。

2008年2月致欧洲医生一封信摘自：现在是48页\一共有56页\编辑于星期三2008年7月24日建议限制含莫西沙星口服药的使用最新EMEA-欧洲药品管理局限制令摘自：

现在是49页\一共有56页\编辑于星期三1.限制含莫西沙星口服药的使用只能在其他抗生素不能使用或使用无效的情况下，用于治疗急性细菌性窦炎、慢性支气管炎急性加重(AECB)、CAP。2.加强对含莫西沙星口服药的警示1）腹泻2）妇女及年老患者的心衰3）严重皮肤反应4）致命肝损伤等风险。