医学免疫学(第八)特异性免疫应答的特点

目的要求掌握：特异性免疫应答三大特点；免疫耐受的概念及意义。熟悉：免疫记忆的概念；诱导免疫耐受形成的条件及机制。了解：BCR多样性产生机制及特点；TC和BC免疫记忆的细胞学基础。现在是1页\一共有59页\编辑于星期二*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容现在是2页\一共有59页\编辑于星期二现在是3页\一共有59页\编辑于星期二*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性现在是4页\一共有59页\编辑于星期二

组成TCR和BCR的每条肽链均由可变区（V区）和恒定区（C区）组成，分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段所编码。*BCR胚系基因结构及其多样性*TCR基因结构及其多样性BCR、TCR基因结构现在是5页\一共有59页\编辑于星期二现在是6页\一共有59页\编辑于星期二（30）（50）现在是7页\一共有59页\编辑于星期二肽链染色体定位基因片段及排列

l22号长臂V30-(J-C)7

k2号短臂V50-J5-CH14号长臂V65-D30-J6-C9

(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3)

上述基因的随机排列组合，使Ig的数目达1011以上。BCR基因结构及其多样性现在是8页\一共有59页\编辑于星期二10010022现在是9页\一共有59页\编辑于星期二现在是10页\一共有59页\编辑于星期二TCR基因结构及其多样性肽链染色体定位基因片段及排列

a14号长臂V100-J100-C

b7号长臂V57-(D-J7-C)2

g7号短臂V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2

d14号长臂V5-D2-J6-C上述基因的随机排列组合，使TCR的数目达10151018现在是11页\一共有59页\编辑于星期二*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性现在是12页\一共有59页\编辑于星期二免疫球蛋白基因重排现在是13页\一共有59页\编辑于星期二

V/D/J/C基因群中各选择一个片段，组成单个Ig或TCR的编码基因，再转录翻译成功能性Ig。BCR基因重排：胚系B细胞VH基因(D-J

V-DJ)重排

轻链基因(V/J)重排（先是k，重组失败，l基因重排）

转录为初始RNA

RNA剪接

VDJ或VJ基因与C基因连接，形成mRNA

翻译为重链和轻链

以二硫键组合成Ig（一）BCR基因重排现在是14页\一共有59页\编辑于星期二RearrangedTcR1°transcriptSplicedTcRmRNAL&Vx52D1JC1D2JC2GermlineTcRTcRbgenerearrangementSOMATICRECOMBINATIOND-JJoiningV-DJjoiningC-VDJjoining现在是15页\一共有59页\编辑于星期二a（g）链是V/J基因重排，b（d）链基因V/D/J(/Cb)重排；C基因编码TCR的C区、胞外区和跨膜区重排顺序：在胸腺内的前T细胞TCRb链的D-J连接DJ-Vb连接a链的V/J重排各自与C片段连接功能性TCRa、b基因转录翻译合成a、b链随机组合产生多样性TCRab（二）TCR基因重排现在是16页\一共有59页\编辑于星期二*BCR、TCR基因结构*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多样性的机制免疫应答的特异性现在是17页\一共有59页\编辑于星期二

*组合多样性*连接多样性*体细胞高频突变（B细胞）

三、BCR、TCR多样性的机制现在是18页\一共有59页\编辑于星期二

（一）BCR多样性产生的机制：1.组合多样性：V/D/J/的组合及轻重链的组合肽链组合多样性连接多样性VHVH65xDH30xJH6=11700

VkVk50xJk5=250

Vl

Vl30xJl4=120L250+120=370H+L2.5x1083x107总计1014现在是19页\一共有59页\编辑于星期二2.连接多样性：发生于胚系基因CDR3区位于V/J或V/D/J片段连接处，两个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个核苷酸及倒转。3.体细胞高突变造成的多样性：成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生发中心发生体细胞高突变，多发生在Ig的CDR区，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗原的亲和力。现在是20页\一共有59页\编辑于星期二Germinalcenterreaction现在是21页\一共有59页\编辑于星期二（二）TCR多样性产生的机制组合造成的多样性：TCRV与J基因片段多于BCR，如发生V/D/J无效重排后，还可再行重排，从而增加了有效重排的机会；连接造成的多样性：N区插入多于BCR，a链V-J片段、b链V-D、D-J之间都有N插入;而BCR则只有重链才有N插入；没有体细胞高频突变。现在是22页\一共有59页\编辑于星期二多样性机制abgd

V7052107D0202J611322组合多样性4.3x1031.4x1032028N序列插入5.5x1033.0x1075.5x1031.6x1011V区基因数5.8x1066x102连接多样性2x10111013总计10181015TCR多样性产生机制现在是23页\一共有59页\编辑于星期二*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容现在是24页\一共有59页\编辑于星期二免疫应答的记忆性

概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。免疫记忆的物质基础：记忆T/B细胞，亲和力增强的特异性TCR与BCR，增强的抗原提呈能力等。再次免疫应答仅由记忆淋巴细胞介导。生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。现在是25页\一共有59页\编辑于星期二记忆T细胞的产生现在是26页\一共有59页\编辑于星期二现在是27页\一共有59页\编辑于星期二

T记忆细胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较低；Tm对协同刺激信号的依赖性较Tn低；Tm分泌的CK更多，且对CK更敏感；

Tn寿命短，Tm寿命长,表达更多的bcl-2，CK(IL-15)维持其生存；记忆CD8+T细胞的维持无需CD4+T细胞辅助。现在是28页\一共有59页\编辑于星期二B记忆细胞特征Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的10100倍；产生抗体的量及其亲和力增高；抗体类型转换，Bm表达膜IgG、IgA、IgE;抗原递呈能力增强：Bm表达MHCII类分子较Bn高，BCR亲和力；FDC表面捕获的IC是维持B细胞记忆的重要分子基础。现在是29页\一共有59页\编辑于星期二*免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性*免疫耐受性主要内容现在是30页\一共有59页\编辑于星期二*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性现在是31页\一共有59页\编辑于星期二现在是32页\一共有59页\编辑于星期二Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年)现在是33页\一共有59页\编辑于星期二现在是34页\一共有59页\编辑于星期二免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性弱应答或无应答状态。

*免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗原均呈无应答或低应答。现在是35页\一共有59页\编辑于星期二免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反应+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正应答免疫负应答现在是36页\一共有59页\编辑于星期二免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答免疫耐受抗原刺激需要需要潜伏期有有抗原特异性++免疫记忆++免疫反应强无或弱效应排斥异己保护自身

现在是37页\一共有59页\编辑于星期二*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性现在是38页\一共有59页\编辑于星期二（一）抗原方面1.抗原的性质耐受原：小分子、可溶性、单体、免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量TI抗原：高剂量B细胞耐受TD抗原：高剂量T、B细胞耐受（高带耐受）低剂量T细胞耐受（低带耐受）现在是39页\一共有59页\编辑于星期二现在是40页\一共有59页\编辑于星期二T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别T细胞耐受B细胞耐受耐受原TD抗原TD、TI抗原抗原剂量高或低高诱导时间较短(24h)较长(1-2周)持续时间较长(数月)较短(数周)耐受的形成较易较难耐受的完全性多为完全耐受多为部分耐受现在是41页\一共有59页\编辑于星期二（一）抗原方面3.抗原免疫途径

静脉注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素是否用佐剂等现在是42页\一共有59页\编辑于星期二（二）机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）

胚胎期＞新生期＞成年期*动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠＞兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。现在是43页\一共有59页\编辑于星期二*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性现在是44页\一共有59页\编辑于星期二*中枢性免疫耐受胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的机制现在是45页\一共有59页\编辑于星期二Centralandperipheraltolerance现在是46页\一共有59页\编辑于星期二胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。中枢免疫耐受：克隆清除学说（clonaldeletiontheory）现在是47页\一共有59页\编辑于星期二中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性选择）自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。现在是48页\一共有59页\编辑于星期二现在是49页\一共有59页\编辑于星期