铜绿假单胞菌耐药风险因素分析与治疗

细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点目前已出现了无药可治的细菌感染第一页，共34页。革兰阴性菌会对所有的β-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属……第二页，共34页。2014年CHINET耐药监测主要菌种分布关注之二：非发酵菌分离率高HuFupin,ZhuDemei,WangFu,et.CHINET2014surveillanceofbacterialresistanceinChina[J].ChinJInfectChenmother,2015;15(5):401-410.第三页，共34页。2005-2014年铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药率数据来源于2005-2014年CHINET耐药监测报告第四页，共34页。铜绿假单胞菌院内感染形势严峻原因何在？第五页，共34页。Multi-DrugResistanceMDR第六页，共34页。非发酵菌发生MDR的主要诱因之一碳青霉烯类抗生素滥用

第七页，共34页。碳青霉烯暴露

CarbapenemExposure

既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素。使用时间定义不清晰、有研究认为使用5天足够对患者菌群造成明显影响。Ju-HsinChia,Lin-HuiSu,Ming-HsunLee,et.DevelopmentofHigh-LevelCarbapenemResistancein

Klebsiellapneumoniae

AmongPatientswithProlongedHospitalizationandCarbapenemExposure[J].MicrobDrugResist,2010;16(4):317-325.

第八页，共34页。碳青霉烯过度使用后的影响对医院生态的影响对患者个体菌群的破坏二重感染：真菌使对碳青霉烯耐药的非发酵菌增多，筛选和诱导出多重耐药菌，导致难治性感染第九页，共34页。CarbapenemExposure

－Carbapenem-ResistantPseudomonasaeruginosa(CR-PA)第十页，共34页。碳青霉烯暴露是耐药菌感染的危险因素

多因素分析发现，三种因素导致耐药的革兰氏阴性菌感染发生，其中包括之前使用过碳青霉烯类抗生素E.Akinci,A.Colpan,H.Bodur,et.RiskfactorsforICU-acquiredimipenem-resistantGram-negativebacterialinfections[J].JHospInfect,2005;59:317-323.第十一页，共34页。碳青霉烯是肠道CR-PA定植的危险因素

多因素分析显示之前使用碳青霉烯类和氟喹诺酮类抗生素，是引起CR-PA消化道定植的独立高危因素第十二页，共34页。碳青霉烯是肠道CR-PA定植的危险因素DidierLepelletier,AnneCady,NathalieCaroff,et.Imipenem-resistantPseudomonasaeruginosagastrointestinalcarriageamonghospitalizedpatients:riskfactorsandresistancemechanisms[J].DiagnMicrInfecDis,2010;66:1-6.IRPA与ISPA比较，唯一有统计意义的危险因素是亚胺培南的使用IRPA定植的危险因素包括，住院时间长、入住ICU、碳青霉烯使用等第十三页，共34页。碳青霉烯是肠道CR-PA定植的危险因素DidierLepelletier,AnneCady,NathalieCaroff,et.Imipenem-resistantPseudomonasaeruginosagastrointestinalcarriageamonghospitalizedpatients:riskfactorsandresistancemechanisms[J].DiagnMicrInfecDis2010;66:1-6.亚胺培南暴露后患者生存率显著下降第十四页，共34页。碳青霉烯是CR-PA菌血症的危险因素ChiaHsinLee,TingYiSu,JungJrYe,etal.RiskfactorsandclinicalsignificanceofbacteremiacausedbyPseudomonasaeruginosaresistantonlytocarbapenems[J].JMicrobiolImmunol

Infect,2015;xx:1-7.第十五页，共34页。最初适当的抗菌药物治疗对患者存活率的影响最初选择适当的抗生素经验性治疗，能够有效地提高CR-PA菌血症的存活率（p=0.02）在18例死亡患者中，有50%的患者曾经使用碳青霉烯类作为初始经验性抗感染用药；而所有的存活患者中无人使用碳青霉烯类作为初始经验性抗感染用药（p=0.027）ChiaHsinLee,TingYiSu,JungJrYe,etal.RiskfactorsandclinicalsignificanceofbacteremiacausedbyPseudomonasaeruginosaresistantonlytocarbapenems[J].JMicrobiolImmunol

Infect,2015;xx:1-7.第十六页，共34页。限制碳青霉烯的使用能降低PA的耐药率

分离出的34819例菌株中，最常见的是大肠埃希菌、不动杆菌属、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和葡萄球菌属

2009-2013年，实施抗菌药物临床应用管理以来，西安交通大学第一附属医院抗菌药物的耐药率与使用量的变化趋势与相关性第十七页，共34页。限制碳青霉烯的使用能降低PA的耐药率

5年来，铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素的耐药率有显著的降低第十八页，共34页。限制碳青霉烯的使用能降低PA的耐药率碳青霉烯类的使用量与耐亚胺培南铜绿假单胞菌耐药率的相关性

耐药率的降低与碳青霉烯类的使用量是否有相关性？第十九页，共34页。PA产生耐药的主要机制耐药机制之一：产生抗菌药物灭活酶：β-内酰胺酶：是β-内酰胺类抗生素最主要的耐药机制，如碳青霉烯水解酶、金属酶超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）：质粒介导，可水平传播AmpC酶：染色体介导，鲍曼不动杆菌耐药主要因素…陈敏纯,贾艳艳.非发酵菌感染的耐药机制及抗菌药治疗策略[J].中国药师,2013;16(8):1248-1250.

第二十页，共34页。耐药机制之二：抗菌药物的渗透障碍1、外膜孔蛋白改变：抗菌药物难以进入菌体内外膜孔蛋白OprD2是碳青霉烯类进入铜绿假单胞菌的特异性通道OprD2（或OMPD2）表达缺失或下降，是铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的主要机制2、生物被膜：铜绿假单胞菌较易形成生物被膜陈敏纯,贾艳艳.非发酵菌感染的耐药机制及抗菌药治疗策略[J].中国药师,2013;16(8):1248-1250.

第二十一页，共34页。耐药机制之三：外排泵过表达应用碳青霉烯治疗将诱导PA外排泵系统过度表达，抗菌药物被外排泵排出菌体外目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其蛋白组成命名如下：MexA-MexB-OprMMexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprM陈敏纯,贾艳艳.非发酵菌感染的耐药机制及抗菌药治疗策略[J].中国药师,2013;16(8):1248-1250.

第二十二页，共34页。外排泵可对多种抗菌药物起作用DriscollJA,BrodySL,KollefMH.Theepidemiology,pathogenesisandtreatmentofPseudomonasaeruginosainfections[J].Drugs,2007;67(3):351-368.表中列举了上述四种铜绿假单胞菌外排泵的作用底物。可以看到每种外排泵均可对多种抗生素起作用，其中喹诺酮类可同时是四种外排泵的底物。由此可见，出现CR-PA后，往往会对多种抗生素产生交叉耐药性，继而产生MDR-PA，给治疗带来困难。第二十三页，共34页。耐药机制之四：抗菌药物作用靶位改变（主要是对氨基糖苷类、多粘菌素类的耐药）耐药机制之五：基因-整合子系统（如介导鲍曼不动杆菌耐药））陈敏纯,贾艳艳.非发酵菌感染的耐药机制及抗菌药治疗策略[J].中国药师,2013;16(8):1248-1250.

第二十四页，共34页。产酶、孔蛋白缺失和外排增加是PA对碳青霉烯类耐药的主要机制外膜孔蛋白(OprD2)缺失产生各种碳青霉烯水解酶（丝氨酸酶、AmpC酶和金属酶等）外排泵过度表达陈敏纯,贾艳艳.非发酵菌感染的耐药机制及抗菌药治疗策略[J].中国药师,2013;16(8):1248-1250.

第二十五页，共34页。如何应对MDR相关感染？

如何遏制MDR蔓延趋势？合理选择抗感染药物是关键！碳青霉烯策略性、保护性使用第二十六页，共34页。选择碳青霉烯经验性初始治疗前

考虑的第一个问题既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既往是否有机械通气病史既往是否有铜绿或鲍曼分离病史是否留置各类植入导管或装置住院时间是否超过1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行CRPA、CRAB、CRKP感染风险是否有较碳青霉烯更佳的选择？第二十七页，共34页。碳青霉烯经验性初始治疗病原菌判断为G-菌肠杆菌属非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属嗜麦芽耐药率25%~30%耐药率>55%天然耐药结合当地耐药监测结果谨慎选择不能够作为经验性治疗的第一选择无效第二十八页，共34页。2014年CHINET铜绿假单胞菌对各抗生素敏感性第二十九页，共34页。AfterCarbapenemExposure

当碳青霉烯初始治疗无效时，除考虑G+菌、真菌感染外，还要重视耐药的非发酵菌感染。碳青霉烯类控制不佳，产生CR-PA、MDR-PA后，抗菌药物的选择？第三十页，共34页。抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素,阿米卡星,妥布霉素环丙沙星，左氧氟沙星头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定,头孢吡肟,头孢匹罗

哌拉西林，替卡西林，哌拉西林/他唑巴坦，替卡西林/克拉维酸

美罗培南,亚胺培南,帕尼培南、多利培南

氨基糖苷类抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂抗假单胞菌碳青霉烯类多粘菌素B、E

氨曲南

多粘菌素单环酰胺类第三十一页，共34页。MDR-PA药物的选择使用抗假单胞菌β内酰胺类（或+酶抑制剂复合制剂）作为治疗的核心，推荐联合治疗。大环内酯类与抗PA有效药物联合应用对PA生物被膜相关感染具有协同作用。近年提出：提前1小时应用磷霉素，可以提高合并其他药物对PA细胞壁的渗透性，增强疗效。黄勋,邓子德,倪语星等.多重耐药医院感染预防与控制中国专家共识[J].中国感染控制杂志,2015;14(1):1-9.中华医学会呼吸病学分会感染学组.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2014;37(1):9-15.第三十二页，共34页。参考文献[1]HuFupin,ZhuDemei,WangFu,etal.CHINET2014surveillanceofbacterialresistanceinChina[J].ChinJInfectChenmother,2015;15(5):401-410.[2]Ju-HsinChia,Lin-HuiSu,Ming-HsunLee,etal.DevelopmentofHigh-LevelCarbapenemResistancein

Klebsiellapneumoniae

AmongPatientswithProlongedHospitalizationandCarbapenemExposure[J].MicrobDrugResist,2010;16(4):317-325.

[3]E.Akinci,A.Colpan,H.Bodur,etal.RiskfactorsforICU-acquiredimipenem-resistantGram-negativebacterialinfections[J].JHospInfect,2005;59:317-323.[4]C.Pena,A.Guzman,C.Suarez,etal.EffectsofCarbapenemExposureontheRiskforDigestiveTractCarriageofIntensiveCareUnit-EndemicCarbapenem-ResistantPseudomonasaeruginosaStrainsinCriticallyIllPatients[J].Antimicrob

Agents

Chemother,2007;51(6):1967-1971.[5]DidierLepelletier,AnneCady,NathalieCaroff,etal.Imipenem-resistantPseudomonasaeruginosagastrointestinalcarriageamonghospitalizedpatients