外源化学物的生物转化药理学八年制

外源化学物的生物转化药理学八年制第1页，共36页，2023年，2月20日，星期四ADME过程机体对外源化学物的处置（disposition）过程：

Absorption

Distribution

Metabolism

Excretionelimination吸收、分布、代谢、排泄可以同时进行第2页，共36页，2023年，2月20日，星期四生物转运与生物转化生物转运（biotransportation）：吸收、分布、排泄，以物理过程为主生物转化（biotransformation）：代谢，以化学反应过程为主第3页，共36页，2023年，2月20日，星期四生物膜生物膜（biomembrane）：液态（流动）镶嵌模型生物膜的功能：隔离、交换屏障、生化反应生物膜也可以成为外源化学物作用的靶膜毒理学生物转运过程的过程实际上是外源化学物及其代谢产物穿过不同部位生物膜的过程第4页，共36页，2023年，2月20日，星期四生物转运的方式被动转运（passivetransportation）：顺浓度梯度、不耗能

简单扩散（simplediffusion）：脂溶性、非解离

易化扩散（facilitateddiffusion）：载体介导、饱和性

滤过（filtration）：水溶性、小分子主动转运（activetransportation）：逆浓度梯度、耗能膜动转运（cytosis）：逆浓度梯度、耗能

吞噬（phagocytosis）：外源颗粒物

胞饮（pinocytosis）：液滴第5页，共36页，2023年，2月20日，星期四简单扩散简单扩散（simplediffusion）：顺浓度梯度，不耗能，外源化学物与膜不发生化学反应，生物膜不具主动性，是被动的物理过程大多数外源化学物以简单扩散的方式经生物膜转运简单扩散的基本条件：①膜两侧存在浓度差②外源化学物的脂溶性③外源化学物处非解离状态第6页，共36页，2023年，2月20日，星期四影响简单扩散的因素生物膜两侧的浓度梯度外源化学物的脂／水分配系数外源化学物的解离度生物膜的厚度和面积

第7页，共36页，2023年，2月20日，星期四易化扩散易化扩散（facilitateddiffusion）：不易溶于脂质的化学物依靠载体由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不耗能葡萄糖等水溶性分子透过小肠上皮细胞膜、从血浆到红细胞、从血液进入中枢神经细胞，都是通过易化扩散一些外源化学物可以利用这些载体进行转运第8页，共36页，2023年，2月20日，星期四滤过滤过（filtration）：水溶性外源化学物透过生物膜上的亲水孔道转运与孔径有关，一般只针对小分子化学物。如肾小球可滤过分子量60000以下的分子第9页，共36页，2023年，2月20日，星期四主动转运主动转运机制对已经吸收的外源化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义主动转运的特点：①有载体参加②可逆浓度梯度转运③需要消耗能量④载体的特异性选择性⑤转运能力可达饱和⑥具有竞争性抑制作用、第10页，共36页，2023年，2月20日，星期四吞噬和胞饮吞噬和胞饮（phagocytosisandpinocytosis）：固体和液体进入细胞，如肺泡内颗粒物吸收、消化道粘膜对重金属吸收、肝脾网状内皮细胞对某些外源化学物吸收内吞和胞吐（endocytosisandexocytosis）：进入细胞和排出细胞第11页，共36页，2023年，2月20日，星期四吸收吸收（absorption）：外源化学物从接触部位，通常是外表面（皮肤）和内表面（消化道粘膜、肺泡）转运到达血液循环的过程外源化学物的主要吸收途径：呼吸道、消化道、皮肤，实验毒理学还可能采取注射途径（皮下、肌肉、腹腔、静脉）第12页，共36页，2023年，2月20日，星期四经胃肠道吸收水和食物中的外源化学物主要经消化道吸收吸收可发生在整个胃肠道，主要部位是小肠（200~300m2）外源化学物经消化道吸收可以通过被动扩散、膜孔滤过、载体转运和膜动转运等方式，但主要的转运方式是简单扩散经消化道吸收的化学物首先经过肝脏，如被迅速代谢、消除，称首过效应（first-passeffect）或首过消除（first-passelimination）第13页，共36页，2023年，2月20日，星期四影响胃肠吸收的因素影响外源化学物经胃肠道被动扩散的主要因素：

①外源化学物的脂溶性

②外源化学物的pKa

③胃肠道腔内pH④胃肠蠕动（滞留时间）

⑤胃肠道内食物的量和质

⑥肠内菌丛的影响第14页，共36页，2023年，2月20日，星期四经呼吸道吸收气体、挥发性液体以及气溶胶主要经呼吸道吸收主要经肺泡吸收经呼吸道吸收的外源化学物不经肝脏，直接进入体循环分布到全身气体、蒸汽与气溶胶的吸收不尽相同第15页，共36页，2023年，2月20日，星期四影响肺泡吸收的因素影响气态物质吸收的因素：①气体与蒸汽的浓度（气体分压）

②气态物质在血液中的溶解度，即血/气分配系数

③通气/血流比值④分布及消除速率影响气溶胶吸收的因素：①颗粒的大小、形状、表面电荷等②化学物的水溶性第16页，共36页，2023年，2月20日，星期四经皮肤吸收皮肤是机体与外界分隔的屏障，但部分外源化学物可以通过皮肤吸收主要通过表皮细胞，也可通过皮肤附属器（汗腺、毛囊、皮脂腺等），但后者仅占0.1-1%吸收的方式是简单扩散，分两个阶段：

穿透阶段：透过角质层

吸收阶段：进入乳头层和真皮，进入血液第17页，共36页，2023年，2月20日，星期四影响皮肤吸收的因素穿透阶段影响因素：外源化学物的分子量<300

外源化学物的脂溶性角质层的厚度（部位、破损）吸收阶段影响因素：主要是水溶性，脂/水分配系数1左右，容易吸收其他影响因素：环境温度、气湿、角质层的完整性不同物种之间存在差异第18页，共36页，2023年，2月20日，星期四分布分布（distribution）：吸收进入血液的外源化学物随血流和淋巴液分散到全身各组织的过程外源化学物在体内的分布不均一。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布也不一样研究外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的靶器官和贮存库再分布（redistribution）第19页，共36页，2023年，2月20日，星期四影响分布的因素影响外源化学物在体内分布的主要因素：

①组织器官的血流量和流速：血液灌流量或灌注量

②组织器官对外源化学物的亲和力：溶解、特殊结合

③屏障作用：血脑、胎盘、血-眼、血-睾丸屏障等第20页，共36页，2023年，2月20日，星期四贮存库贮存库（storagedepot）：指外源化学物蓄积的部位常见贮存库：血浆蛋白结合，脂肪组织中溶解，肝、肾组织中与特殊蛋白结合，与骨组织结合贮存库不一定是靶器官：有机氯化合物、铅中毒外源化学物与血浆中的游离型保持动态平衡贮存有两方面的毒理学意义：

①在急性中毒中的保护作用②在特殊情况下游离型毒物的潜在来源第21页，共36页，2023年，2月20日，星期四特殊屏障血脑屏障（blood-brainbarrier）胎盘屏障（placentalbarrier）睾丸屏障（blood-testisbarrier）血眼屏障（blood-eyebarrier）第22页，共36页，2023年，2月20日，星期四排泄排泄（excretion）：外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程主要排泄途径：①通过肾脏从尿液排出②经肝脏随同胆汁从粪便排出

③经呼吸器官随同呼出气排出④其他排泄途径：乳汁、汗腺和皮脂腺等第23页，共36页，2023年，2月20日，星期四肾脏排泄水溶性、小分子的主要排泄途径排泄机制：

①肾小球的滤过作用

②肾小管细胞的重吸收（简单扩散）

③小管细胞的排泌（主动转运）主要影响因素：

①肾血流量

②尿液pH（影响电离度）第24页，共36页，2023年，2月20日，星期四肝胆排泄较大分子外源化学物及其代谢产物的主要排泄途径排泄机制：

①与未消化食物随粪便排出

②胆汁分泌（主要机制）：分子量物种差异、肠肝循环

③肠内排泄：脱落细胞、主动分泌

④肠壁和菌群：摄取和代谢

第25页，共36页，2023年，2月20日，星期四生物转化生物转化（biotransformation）：指外源化学物在体内经多种酶催化的代谢转化，或简称代谢，或代谢转化肝脏是最主要的生物转化场所需要在一系列酶的作用下完成代谢酶主要分布在肝脏，其它组织器官也有，肾、肠道、肺等第26页，共36页，2023年，2月20日，星期四生物转化酶①一般都具有较广的底物谱，底物专一性不是非常严格，可以催化结构相关甚至并不相关的许多化合物的同一种或同一类代谢反应②多态性：编码基因一般都构成家族或超家族，家族内不同成员编码的产物（同工酶），各有其最适底物谱，其底物谱之间又互相覆盖（overlap）③除了个别基因在体内是以“构成型”稳定表达外，不少是受诱导后才表达的，即遵循“需要才生产”的“经济原则”第27页，共36页，2023年，2月20日，星期四生物转化的类型Ⅰ相反应（phaseIbiotransformation）氧化反应（oxidation）还原反应（reduction）水解反应（hydrolysis）Ⅱ相反应（phaseIIbiotransformation）

结合反应（conjugation）第28页，共36页，2023年，2月20日，星期四氧化反应微粒体混合功能氧化酶（microsomalmixedfunctionoxidase,MFO），也称微粒体加单氧酶系，细胞色素P-450酶系，其基本组成如下：

①血红蛋白类：cytP450，cytb5均含有铁卟啉的结构，具有传递电子的功能

②黄素蛋白类：NADPH-cytp450还原酶、NADPH-cytb5还原酶，主要是传递电子并供电子

③磷脂：促进上述两类酶相互联系，具体功能是对膜上各蛋白酶起固定作用，促进底物的羟化反应或增强外源性化学物与cytp450的结合作用第29页，共36页，2023年，2月20日，星期四P-450的功能P-450催化氧化的总反应：

底物（RH）+O2+NADPH+H+

产物（ROH）+H2O+NADP+P-450催化的氧化反应类型：①脂肪族或芳香族碳的羟基化②双键的环氧化③杂原子（S-、N-、I-）的氧化和N-羟基化④杂原子（O-、S-、N-）的脱烷基⑤氧化基团的转运⑥酯的裂解⑦脱氢作用第30页，共36页，2023年，2月20日，星期四非MFO酶系非微粒体混合功能氧化酶系存在于线粒体或100000g组织匀浆的上清液中，如：醇脱氢酶可将醇氧化为醛或酮醛脱氢酶可将脂肪族和芳香族的醛氧化为相应的酸醛或酮还原酶可将醛或酮还原为醇胺氧化酶参与氧化脱氨基作用第31页，共36页，2023年，2月20日，星期四还原反应毒物在体内可被还原酶催化还原，在哺乳动物组织还原反应不活跃，但在肠道细胞内比较活跃第32页，共36页，2023年，2月20日，星期四水解反应许多外来化合物，如酯类、酰胺类和磷酸盐等易被水解，水解后其毒性大都降低。血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉、神经组织中有多种水解酶，微粒体也有水解酶存在哺乳动物体内常见的水解酶有是酯酶，其次是酰胺酶，还有肽酶、环氧化物水化酶等水解是有机磷农药的主要代谢方式，水解之后毒性往往降低或消失。但环氧化物水解酶可使多环芳烃类形成有致突变