微生物与肿瘤

微生物与肿瘤第1页/共88页与肿瘤相关的微生物RNA病毒：

逆转录病毒DNA病毒

疱疹病毒科的大多数成员如EBV、HCMV、HSV-2、HHV-8等

腺病毒科的腺病毒

乳多空病毒科的SimianVirus40(SV40)

MurinePolyomaVirusJCvirus,BKvirus

嗜肝病毒科的HBV

人乳头瘤病毒科的HPV细菌：幽门螺杆菌第2页/共88页Virusescausecancer30-40%ofcancersareknowntohaveviraletiologyButasmoreresearchisdone,thispercentageislikelytobefoundtobehigher第3页/共88页与肿瘤相关的微生物研究史1908年Ellerman和Bang用鸡白血病的无细胞滤液感染鸡，鸡可发生白血病1911年Rous用可过滤因子成功地诱发了鸡的肉瘤。1947年Claude等观察到病毒颗粒,命名为Rous肉瘤病毒

1908年发现Avianleukemiavirus.EllermannV,BangO.Experimentelleleukamiebeihuhnern.ZentralblBakteriolParasitenkdInfektionskrHyg1908;46:595–7.1911年发现AvianRoussarcomavirus(RSV)第一个被证实的肿瘤病毒.RousP.Asarcomaofthefowltransmissiblebyanagentseparablefromthetumorcells.JExpMed1911;13:397–9.第4页/共88页Rous肉瘤病毒是第一个被证实的RNA肿瘤病毒。对于肿瘤病毒与宿主细胞相互关系的研究，逆转录酶的发现和第一个癌基因(src基因)在病毒基因中的定位等,都是在这一系统中研究获得的具有重要意义的结果。第5页/共88页Cottontailrabbitpapillomavirus(CRPV)

Shope肉瘤病毒1933年Shope将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植试验，发生浸润性鳞癌，并证明兔粘液瘤、纤维瘤和乳头状瘤均由病毒引起，称为Shope肉瘤病毒。1933年发现Cottontailrabbitpapillomavirus(CRPV)ShopeRE,HurstEW.Infectiouspapillomatosisofrabbits;withanoteonthehistopathology.JExpMed1933;58:607–241935年用CRPV在家兔模型中诱发肿瘤,第一个被证实的DNA肿瘤病毒.RousP,BeardJW.Theprogressiontocarcinomaofvirus-inducedrabbitpapillomas(Shope).JExpMed1935;62:523–48.第6页/共88页1936年发现Mousemammarytumorvirus1951年发现Murineleukemiavirus1951年Gross分离出小鼠白血病病毒，并陆续报道了病毒引起的大鼠、豚鼠、猫、狗、猴白血病。1953年发现Mousepolyomavirus1953-1954年发现Humanadenovirus1960年发现Simianvirus40(SV40)SweetBH,HillemanMR.Thevacuolatingvirus,SV40.ProcSocExpBiolMed1960;105:420–7.1962年SV40在仓鼠中诱发肿瘤1962年发现人腺病毒在仓鼠中诱发肿瘤(第一个被证实有致瘤特性的人类病毒)TrentinJJ,YabeY,TaylorG.Thequestforhumancancerviruses.Science1962;137:835–41.第7页/共88页与肿瘤相关的微生物研究史

1962年Burkitt从流行病学调查和地理流行病学分析，认为东非儿童中高发的特殊类型的淋巴瘤可能与传染因子有关。1964年Epstein和Barr在淋巴瘤细胞培养液中发现病毒，命名为EB病毒。

Epstein,M.A.,Barr,Y.M.&Achong,B.G.VirusparticlesinculturedlymphoblastsfromBurkitt’slymphoma.Lancet15,702–703(1964).Epstein-Barrvirus与Burkitt’slymphoma相关(第一个证实的人类肿瘤病毒)EpsteinMA,HenleG,AchongBG,BarrYM.MorphologicalandbiologicalstudiesonavirusinculturedlymphoblastsfromBurkitt’slymphoma.JExpMed1965;121:761–70.第8页/共88页与肿瘤相关的微生物研究史1967-1968年发现HepatitisBvirus(HBV)BlumbergBS,GerstleyBJ,HungerfordDA,LondonWT,SutnickAI.Aserumantigen(Australiaantigen)inDown’ssyndrome,leukemia,andhepatitis.AnnInternMed1967;66:924–31.OkochiK,MurakamiS.ObservationsonAustraliaantigeninJapanese.VoxSang1968;15:374–85.PrinceAM.Anantigendetectedinthebloodduringtheincubationperiodofserumhepatitis.ProcNatlAcadSciUSA1968;60:814–21.第9页/共88页与肿瘤相关的微生物研究史1970年发现逆转录酶BaltimoreD.RNA-dependentDNApolymeraseinvirionsofRNAtumourviruses.Nature1970;226:1209–11.TeminHM,MizutaniS.RNA-dependentDNApolymeraseinvirionsofRoussarcomavirus.Nature1970;226:1211–3.1976年发现细胞来源的逆转录病毒癌基因StehelinD,VarmusHE,BishopJM,VogtPK.DNArelatedtothetransforminggene(s)ofaviansarcomavirusesispresentinnormalavianDNA.Nature1976;260:170–3.1975年发现HBV感染与原发性肝细胞癌之间的联系BlumbergBS,LarouzeB,LondonWT,etal.TherelationofinfectionwiththehepatitisBagenttoprimaryhepaticcarcinoma.AmJPathol1975;81:669–82.1974-1984年发现HPV感染与宫颈癌之间的联系zurHausenH.Condylomataacuminataandhumangenitalcancer.CancerRes1976;36:794.zurHausenH,MeinhofW,ScheiberW,BornkammGW.Attemptstodetectvirus-specificDNAinhumantumors.I.NucleicacidhybridizationswithcomplementaryRNAofhumanwartvirus.IntJCancer1974;13:650–6.BoshartM,GissmannL,IkenbergH,KleinheinzA,ScheurlenW,zurHausenH.AnewtypeofpapillomavirusDNA,itspresenceingenitalcancerbiopsiesandincelllinesderivedfromcervicalcancer.EMBOJ1984;3:1151–7.DurstM,GissmannL,IkenbergH,zurHausenH.ApapillomavirusDNAfromacervicalcarcinomaanditsprevalenceincancerbiopsysamplesfromdifferentgeographicregions.ProcNatlAcadSciUSA1983;80:3812–5.1976年HBV疫苗研制成功并用于预防原发性肝细胞癌(第一个肿瘤疫苗)BuynakEB,RoehmRR,TytellAA,BertlandAUII,LampsonGP,HillemanMR.VaccineagainsthumanhepatitisB.JAMA1976;235:2832–4.第10页/共88页与肿瘤相关的微生物研究史1979年发现p53肿瘤抑制基因LaneDP,CrawfordLV.TantigenisboundtoahostproteininSV40-transformedcells.Nature1979;278:261–3.LinzerDI,LevineAJ.Characterizationofa54KdaltoncellularSV40tumorantigenpresentinSV40-transformedcellsanduninfectedembryonalcarcinomacells.Cell1979;17:43–52.1980年发现HumanT-cellleukemiavirustypeI(HTLV-1)PoieszBJ,RuscettiFW,GazdarAF,BunnPA,MinnaJD,GalloRC.DetectionandisolationoftypeCretrovirusparticlesfromfreshandculturedlymphocytesofapatientwithcutaneousT-celllymphoma.ProcNatlAcadSciUSA1980;77:7415–9.1981年发现HTLV-1感染与成人T细胞白血病之间的联系(在逆转录病毒科中发现的第一个人类肿瘤病毒)HinumaY,NagataK,HanaokaM,etal.AdultT-cellleukemia:antigeninanATLcelllineanddetectionofantibodiestotheantigeninhumansera.ProcNatlAcadSciUSA1981;78:6476–80.1988年证实Rb肿瘤抑制基因产物与DNA肿瘤病毒致癌蛋白之间发生相互作用DeCaprioJA,LudlowJW,FiggeJ,etal.SV40largetumorantigenformsaspecificcomplexwiththeproductoftheretinoblastomasusceptibilitygene.Cell1988;54:275–83.WhyteP,BuchkovichKJ,HorowitzJM,etal.Associationbetweenanoncogeneandananti-oncogene:theadenovirusE1Aproteinsbindtotheretinoblastomageneproduct.Nature1988;334:124–9.1989年发现HCV以及它与原发性肝细胞癌之间的联系ChooQL,KuoG,WeinerAJ,OverbyLR,BradleyDW,HoughtonM.IsolationofacDNAclonederivedfromablood-bornenon-A,non-Bviralhepatitisgenome.Science1989;244:359–62.ColomboM,KuoG,ChooQL,etal.PrevalenceofantibodiestohepatitisCvirusinItalianpatientswithhepatocellularcarcinoma.Lancet1989;2:1006–8.第11页/共88页与肿瘤相关的微生物研究史1991-1993研制成功预防宫颈癌的HPV疫苗1994年发现KSHV与Kaposi肉瘤之间的联系ChangY,CesarmanE,PessinMS,etal.Identificationofherpesvirus-likeDNAsequencesinAIDSassociatedKaposi’ssarcoma.Science1994;266:1865–9.2005年诺贝尔奖授予幽门螺杆菌的发现者2006年FDA批准第一个HPV疫苗用于预防宫颈癌2009年诺贝尔奖授予HPV和HIV发现者第12页/共88页肿瘤病毒的特征1、诱发肿瘤：在实验条件下，有的肿瘤病毒能在同一动物引起多种肿瘤，如多瘤病毒可使小鼠产生23种不同部位和不同组织类型的肿瘤；有的肿瘤病毒可使多种动物发生肿瘤，如鸡肉瘤病毒不仅诱发禽类的肿瘤，也可诱发哺乳动物发生肿瘤。第13页/共88页2、传播方式:

肿瘤病毒可以在动物界以潜伏状态广泛存在，通过直接接触感染或通过胎盘、乳汁感染子代。病毒诱发肿瘤与很多因素有关，如宿主的遗传特征、性别、内分泌状况、免疫状态、年龄以及病毒的致癌强度等等。3、细胞转化：

肿瘤病毒在体外能使正常细胞转化，

转化细胞的特征与体内肿瘤细胞相似。第14页/共88页肿瘤病毒在细胞内存在的形式：（1）完整病毒（2）仅有核酸，不能合成病毒外壳（3）仅有核酸，或部分核酸片段与细胞核酸整合，不能产生完整病毒第15页/共88页肿瘤病毒感染宿主细胞的方式1、增殖性感染（productiveinfection):又称裂解性感染（lyticinfection),肿瘤病毒感染宿主细胞后,病毒基因可充分表达，病毒繁殖、复制，产生感染性子代→细胞裂解、死亡。2、非增殖性感染(non-productiveinfection)：肿瘤病毒在细胞内复制率很低或完全不复制，但病毒核酸整合与细胞染色体上，使细胞发生遗传性改变即转化，细胞转化后可获得无限生长的特性，因为肿瘤病毒在某一阶段被阻断，所以并非所有的病毒基因均能表达。第16页/共88页细胞感染病毒后的变化1、病毒繁殖：引起细胞裂解死亡，导致损害性疾病，多为急性；2、整合：病毒核酸整合于细胞核酸中，使细胞发生遗传性改变，即转化，导致增生性疾病，发生肿瘤。第17页/共88页细胞转化的特点1、形态与行为的改变：a.

梭形细胞圆化、增大、母细胞化；b.

对附着体的粘着力减弱，细胞相互间的走向失去正常规律性，失去接触抑制，细胞重叠生长，可以悬浮生长，软琼脂生长(集落形成)，微肿瘤样的细胞灶斑.c.

生长时减少对血清成分的需要，糖原酵解获得能量。第18页/共88页2、细胞表面结构变化：糖运送加快，透明质酸成分增加，失去胞浆微丝状物，出现胚胎抗原或病毒相关抗原等；3、非表面性的生化改变：如释放蛋白酶类，胚胎基因再行活化，激素产生异常等。4、若真正发生肿瘤性转化，接种到适合的动物宿主可形成肿瘤。第19页/共88页研究人类肿瘤病毒病因的技术方法1、细胞培养：（1）建立肿瘤细胞株：研究细胞内是否有病毒或病毒的痕迹；（2）细胞转化试验：鉴定分离的病毒是否具有致肿瘤的特性，如人EBV能使正常人的B淋巴细胞转化成类淋巴母细胞(LCL)，转化细胞带有病毒基因，可连续传代。第20页/共88页（3）细胞融合：将带有病毒基因而无完整病毒的T细胞，在灭活的仙台病毒作用下与敏感细胞融合成杂交细胞，这样可去除T细胞内对病毒基因的抑制作用，从而复活T细胞内的病毒。（4）药物激活肿瘤病毒：嘧啶类似物(正丁酸、TPA)可激活T细胞中的肿瘤病毒第21页/共88页2.用无胸腺小鼠建立人类肿瘤的移植瘤株如用无胸腺小鼠建立了人鼻咽癌的移植瘤株，该细胞株有EBV抗原和核抗原，移植瘤株的体外培养物有EBV颗粒出现，或较纯的上皮鳞癌。第22页/共88页3、电镜观察：如EBV首先是用电镜在癌细胞株中发现的；4、血清学方法：如IFA,免疫扩散，免疫电泳，放射免疫等；5、流行病学方法：血清流行病学调查，研究病毒与肿瘤的关系；6、分子生物学与生物化学技术：如核酸杂交法发现鼻咽癌上皮细胞和鼻咽部非癌细胞有EBV基因；7、疫苗试用：阻断作用。拟用EBV疫苗，预防和控制非洲儿童Burkitt淋巴瘤，是否可预防EBV感染和降低鼻咽癌发病率？第23页/共88页确定病毒致癌作用

必须具备以下五个条件：1、病毒感染在肿瘤发生之前；2、在肿瘤内找到病毒或病毒抗原；3、体外培养的瘤细胞能产生相应病毒的抗原；4、病毒能使正常细胞转化为恶性细胞，并能在实验动物中诱发癌瘤；5、用免疫措施预防病毒感染能降低肿瘤的发生率。第24页/共88页第25页/共88页第26页/共88页癌基因ONCOGENEAgenethatcodesforaproteinthatpotentiallycantransformanormalcellintoamalignantcellAnoncogenemaybetransmittedbyavirusinwhichcaseitisknownasaVIRALONCOGENE病毒癌基因v-onc第27页/共88页ViralOncogeneV-onc细胞原癌基因CellularProto-oncogeneC-onc细胞原癌基因通过点突变，扩增，获得启动子，易位等而被激活变成真正意义上的癌基因第28页/共88页癌基因的分类编码生长因子和生长因子受体信号转导蛋白GTP结合蛋白核里的转录因子蛋白癌基因产物都能促进细胞生长和分化第29页/共88页CellCycleControlGoG2SMG1OncogeneSuppressorgene第30页/共88页抑癌基因Tumorsuppressorgenes抑癌基因产物常常能抑制细胞分裂，能控制细胞分裂周期处于某一点上（checkpoint)。Firstdiscoveredin1960sbyHenryHarris.Harrisfusedtumorcellswithnormalcellsanddiscoveredsomeofthehybridcellswerenormal.Harrishypothesizedthatthenormalcellsproducedgeneproductsthatsuppresseduncontrolledcellproliferation.Somecancersshowdeletionsofspecificsites(tumorrepressorgenes)thatnormallyinhibitcellgrowthanddivision.e.g.,breastcancer,coloncancer,lungcancerTwomutations(oneoneachallele)arerequiredtoinactivatetumorsuppressorgenes.第31页/共88页抑癌基因TumorsuppressorgenesRb基因（Retinoblastoma视网膜母细胞瘤tumorcellspossesspointmutationsordeletions,whichrenderpRBdefective）pRBisexpressedineverytissuethathasbeenexaminedandregulatesthecellcycle.p53基因第32页/共88页RbGeneMutantRbMutantRbRbRbRbproteinBindsandcontrolscellcycle

TurnsoffDNAreplicationNobinding-GrowthcontinuesMutantRb抑癌基因Tumorsuppressorgenes突变，产生的是失活的抑癌蛋白，细胞恢复分裂生长FunctionlostHeterozygoteHomozygote第33页/共88页Tumorsuppressor

proteinsandoncoproteinDNAvirusoncoproteinsandcellularproteinVirusoncoproteinsCellulartargetsPolyomavirusSV40Tantigenp53,pRbtantigenPP2AHumanpapollomavirusE6p53,DLG,MAG-1E7pRbBovinepapollomavirusE5PDGFβreceptorAdenovirusE1ApRbE2B-55-Kp53HerpesvirusEBVLMP1TRAFs第34页/共88页RbGeneRbRbproteinRbStopsreplicationRbAdenovirusE1ACellcyclecontinues105kD病毒基因编码的癌蛋白与抑癌蛋白Rb结合，解除细胞周期控制，细胞加速分裂导致细胞转化，最后致癌第35页/共88页P53geneP53geneP53geneP53P53DNAStopsreplicationHepatitisCP53replicationreplicationPapillomaproteolysisP53Papilloma病毒基因编码的癌蛋白与抑癌蛋白P53结合，解除细胞周期控制，细胞加速分裂导致细胞转化，最后致癌第36页/共88页CellwithduplicatedchromosomeChromosomeduplicationDNAsynthesisCelldivisionmitosisG1SG2MDNArepair(e.g.p53)Initiateapoptosis1.excessiveproliferation2.FailureofdamagedcellstorepairtheirDNA3.FailureofdamagedcellstoundergoapoptosisInactivationoftumoursuppressorgenes:Humanpapillomavirus第37页/共88页癌症发生的机制癌基因活化抑癌基因失活第38页/共88页根据肿瘤病毒基因组核酸的不同，

可以分为两大类：1.DNA肿瘤病毒2.RNA肿瘤病毒第39页/共88页RNA肿瘤病毒第40页/共88页逆转录病毒科是一组含逆转录酶的RNA病毒，共分7个属

代表病毒形态逆转录病毒属鸡Rouse肉瘤病毒(Rousesarcomavirus)C型(alpharetrovirus)逆转录病毒属鼠乳腺肿瘤病毒(mousemammarytumorvirus)B型、D型(betaretrovirus)逆转录病毒属Moloney鼠肉瘤病毒（Moloneymurinesarcomavirus）C型(Gammaretrovirus)逆转录病毒属人类嗜T淋巴细胞病毒（HumanT-lymphotropicvirus,HTLV)—(Deltaretrovirus)牛白血病病毒（bovineleukemiavirus,BLV)逆转录病毒属大眼狮占皮肤肉瘤病毒（walleyedermalsarcomavirus,WDSV)—(Epsilonretrovirus)慢病毒属人类免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus,HIV)D型Lentivirus猴免疫缺陷病毒（simianimmunodeficiencyvirus,SIV)

马传染性贫血病毒（equineinfectiousvirus,EIAV)泡沫病毒属牛、马、人泡沫病毒（foamyvirus)未成熟颗粒(Spumavirus)

第41页/共88页Endogenous内源性的逆转录病毒第42页/共88页Retrovirus第43页/共88页LifecycleoftheRoussarcomavirus第44页/共88页Chrickenc-srcproto-oncogeneandandv-srconcogene.第45页/共88页

RU5GAGPOLENVU3RRousSarcomaVirus

RU5GAGPOLENVU3R“typicalretrovirus”SRC一些逆转录病毒具有额外的基因第46页/共88页FelineSarcomaVirus(FSV)RU5dGAG

FMS

dENV

U3RAvianMyelocytomaVirus(MC29)RU5dGAGMYC

dENVU3RAvianMyeloblastosisVirusRU5GAGPOLMYB

U3R一些逆转录病毒用癌基因替换其正常基因，是缺陷型逆转录病毒第47页/共88页ALV能整合进宿主细胞基因组的很多位点。但是在肿瘤中它常常整合进相同的位点（或有限数量的位点）。说明肿瘤常起源于一个突变的细胞。而且这个整合的位点对转化的发生至关重要。鸟类髓细胞瘤病毒其整合位点与细胞原癌基因C-myc很近，细胞原癌基因在被插入的病毒带的启动子启动表达，从而启动致癌过程。第48页/共88页逆转录病毒根据其致肿瘤的机理分为两类转导型逆转录病毒Transducingretroviruses非转导型顺式激活逆转录病毒Cis-actingnontransducingretrovirus

非转导型反式激活逆转录病毒trans-activating/nontransducinglong-latencyretrovirus：如HTLV-I第49页/共88页转导型逆转录病毒Transducingretroviruses都带有病毒癌基因（或从宿主细胞来的细胞原癌基因）病毒癌基因为病毒复制非必须病毒癌基因整合后可大量表达，但病毒常常是缺陷性病毒，需要辅助病毒才能复制。c-ONCcellHostDNAv-ONCHostDNAc-ONCv-ONCcell第50页/共88页非转导型顺式激活逆转录病毒Cis-actingretroviruses

不带有癌基因。

病毒的所有基因都存在。病毒具有复制性Promoter-insertiononcogenesisEnhancer第51页/共88页致瘤逆转录病毒感染转化细胞的机制转导性逆转录病毒转导癌基因到靶细胞非转导逆转录病毒插入靶细胞后，通过顺式激活原件激活细胞原癌基因3)非转导型反式激活逆转录病毒通过病毒表达蛋白与宿主细胞中的某些蛋白结合后反式激活细胞原癌基因proteins-transactivation第52页/共88页人类T细胞白血病病毒HumanTcellLeukemiaVirustypeI(HTLV-I)70年代初在日本特别是南部沿海湿热地区，成人T细胞白血病(ATL)高发，Miyoshi等人从一例男性ATL病人外周血与脐血共培养建立了MF-1细胞株。1979年Hinuma等人在这株细胞中观察到新的C型RNA病毒，称成人T细胞白血病病毒（ATLV）。clonalmalignancyofinfectedmatureCD4+Tcells与此同时美国NIH的Gallo等人从皮肤型T细胞白血病病人外周血建了CTC-2细胞株，分离到人类T细胞白血病病毒（HTLV），与ATLV在免疫学和分子杂交方面相同。1983年在美国冷泉港举行的T细胞白血病病毒会上，将此两种病毒命名为HTLV-I。1982年从美国西雅图1例毛细胞白血病病人脾建立的细胞中分离出C型病毒，其核心抗原P24与HTLV-1不同，但具一定同源性，故称HTLV-II。1980年法国巴斯德研究所从一例淋巴腺病综合症(LAS)病人分离到1株新的逆转录病毒，命名为淋巴腺病综合症相关病毒(LAV)。同时Gallo实验室也报道分离出类似病毒，称HTLV-Ⅲ。研究表明LAV/HTLV-Ⅲ与人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)有关。国际病毒命名委员会将此两种病毒定名为免疫缺陷病毒（HIV）,属逆转录病毒中的慢病毒科。第53页/共88页HTLV-Igenome

9kilobaseRNAgenomeHTLV-Idoesnotcarryacellular-derivedoncogene属于非转导型反式激活逆转录病毒与致癌有关的病毒蛋白是Tax但TaxandRev是调节蛋白

Tax不是癌基因，与病毒复制必须Essentialforviralreplication调节其他病毒基因表达FunctioninviralgeneexpressionLTRLTRgagpolenvtaxrevpro第54页/共88页TaxandOncogenesisTax是40kda的磷酸化蛋白，是HTLV-1的主要癌蛋白。 与细胞内某些因子协同与HTLV-I基因组的LTR结合后能激活HTLV-I基因组的转录，促进病毒基因的表达，

与细胞内的转录调控因子和信号分子相互作用能增强或抑制某些细胞内调节蛋白的表达。Tax基因在成纤维细胞中表达能促进ras引起的细胞转化表达Tax的转基因鼠能引起肿瘤第55页/共88页第56页/共88页第57页/共88页第58页/共88页第59页/共88页Tax是HTLV-1的主要致癌蛋白。

Tax是反式激活转录因子，和细胞内的辅助蛋白结合活化NF-B

Tax是细胞周期调节蛋白，灭活p53，活化cyclinD,cdk2,4,and6，使Rb

磷酸化，诱导G1/S转化Tax的致癌机制第60页/共88页DNA肿瘤病毒通过病毒基因产物转化细胞包括:

HPVhepatitisBvirusEBVHHVAdenoviruses等DNAtumorvirus基因产物诱导细胞DNA复制酶产生来为病毒复制服务。第61页/共88页HumanPapillomaViruses(HPV)引起宫颈癌型别超过100种有30多种与生殖器病变有关高风险型如HPV第16,18型有致癌性低风险型如HPV第6,11型低致癌性外生殖器部位之疣第62页/共88页Cancer%AssociatedWithCertainHPVTypes

Cervical*,1>99%Vaginal2~50%Vulvar2~50%Penile2~50%Anal2~85%Oropharyngeal2,3~20%Larynxandaerodigestivetract2~10%HPV和其他癌症也有相关性*Includescancerandintraepithelialneoplasia1.WalboomersJM,JacobsMV,ManosMM,etal.JPathol.1999;189:12–19.2.WorldHealthOrganization.Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;1999:1–22.3.HerreroR,CastellsaguéX,PawlitaM,etal.JNatlCancerInst.2003;95:1772–1783.第63页/共88页HPV主要的转化蛋白是E6andE7E6andE7是HPV感染的早期基因产物，属于病毒的非结构蛋白。第64页/共88页HPVGENOMICORGANIZATIONThreemainregions(early,lateandthelongcontrolregion)(E)residesthetransformationandimmortalizationpotential.(L)Twocapsidgenes.(LCR)containsallthecis-regulatoryelements.第65页/共88页LIFECYCLE第66页/共88页第67页/共88页第68页/共88页第69页/共88页EpsteinBarrvirus与鼻咽癌的关系中国人群95%以上在5岁时EBV抗体阳性鼻咽癌主要在华南地区尤其是珠三角讲白话人群高发。在鼻咽癌组织中100%能检测到EBVDNA，而且是呈环状DNA形式存在（称为附加体episome),即在癌组织中EBV呈潜伏感染状态。EBVDNA不与宿主细胞整合，主要的癌蛋白是LMP-1（latencymembraneprotein1)，次要的癌蛋白是LMP-2A。EBV主要通过唾液传播，主要感染的靶细胞和潜伏细胞是静止B细胞，终身潜伏。第70页/共88页EpsteinBarrvirus

LatencygenesNon-antigenic