重症手足口病早期识别与救治要点

重症手足口病早期识别与救治要点手足口病（HFMD）简介由二十多种肠道病毒（Enterovirus,EV）感染引起的急性传染病；全球化分布，发病率及病死率均居我国丙类传染病首位；5岁及以内的年龄组发病率最高，重症死亡多集中在3m~3y，死亡时间中位数73.5小时[1]；临床以口腔黏膜疹、手足臀等部位斑疹-斑丘疹-疱疹为特征；可发生如脑干炎等严重并发症致死；2016年我国部分地区使用EV-A71灭活疫苗，效果仍在关注中。[1]

XingW,LiaoQ,ViboudC,ZhangJ,SunJ,WuJT,ChangZ,LiuF,FangVJ,ZhengYetal:Hand,foot,andmouthdiseaseinChina,2008-12:anepidemiologicalstudy.TheLancetInfectiousdiseases2014,14(4):308-318.

HFMD传播、流行与发病趋势通过粪口途径、接触或飞沫、疱液进行人与人传播；亚洲温带地区夏季高发，亚热带地区发病高峰期在春秋两季；发病气温范围在6~35℃，30℃时出现发病高峰；我国多聚集在东南沿海和东中部地区，并有向西北西南扩大趋势；研究预测近期亚洲总病死率52.3（24.4-92.7）人/10万有症状病例，EV-A71病例死亡率至少为229.7（75.4-672.1）人/10万[2]。[2]

KohWM,BadaruddinH,LaH,ChenMI,CookAR:Severityandburdenofhand,footandmouthdiseaseinAsia:amodellingstudy.BMJGlobHealth2018,3(1):e000442.

HFMD病原学原肠道病毒（EV）属小RNA病毒科，无包膜，耐酸、耐乙醚、耐酒精、抵抗力强，对紫外线、干燥和热敏感；EV呈球形，衣壳壳粒又由VP1～VP4四种不同的多肽组成，核酸为单股正链RNA，有感染性，进入宿主细胞后直接起mRNA的作用；依据RNA区内编码的VP1衣壳蛋白的同源性分为A、B、C、D四类，常见引起HFMD的病毒血清型如表1示。表1常见疾病与病原学手足口病疱疹性咽峡炎柯萨奇病毒A2,A4-10,A16,B2,B3,B5柯萨奇病毒A1-6,A7-10,A16,A22,B1-5埃可病毒1,4,7,19埃可病毒6,9,16,19肠道病毒A71肠道病毒A71EV-A71具有嗜神经特性，脑干最易受累，是重症与死亡病人的主要病原；近年来CA-A6相关手足口病在全球范围内出现，并有神经系统并发症的报道。HFMD致病机制病毒血症初始复制部位包括咽及回肠末端，造成短暂轻微病毒血症，经血传播至全身淋巴组织造成二次病毒血症引发症状；特异性受体与细胞内复制

EV通过与特定细胞膜受体附着致病,已知宿主受体PSGL-1、SCARB2、DC-SIGN、Glycoprotein、Ligand-1、PVR、CAR等；免疫应答与体液免疫和巨噬细胞清除、以及固有免疫有关；神经通路

EV-A71经头面部黏膜侵入至头面部肌群中复制增殖，随后直接通过颅神经通路入侵脑干的神经通路机制(假说),可以解释病情迅速恶化致死[3]。[3]

YangSD,LiPQ,HuangYG,LiW,MaLZ,WuL,WangN,LuJM,ChenWQ,LiuGMetal:FactorsassociatedwithfataloutcomeofchildrenwithenterovirusA71infection:acaseseries.EpidemiolInfect2018,146(6):788-798.神经通路机制(假说)找到病毒通过周围神经末梢进入CNS的直接病理证据；脑干病灶内病毒RNA阳性；MRI显示病灶似乎独特分布于延髓、脑桥、中脑和小脑；小鼠模型发现病毒通过颅神经逆行轴突运输侵入脑干；单侧下颚/面部肌肉注射EV-A71，24h后，在脑干、脊髓中的病毒滴度水平升高。ABCHFMD一般临床症状潜伏期平均3~5天，大多为轻症，严重并发症者可遗留后遗症。发热:

可无发热，发热者多为中低度发热，危重者可持续高热甚至超高热。口腔黏膜疹:

常见于舌部、颊部以及腭弓前方，红斑疹-水泡-浅表溃疡。皮疹:

常出现在双手、双足、臀部、手臂与腿部，多无痛痒，斑疹-斑丘疹-囊泡疹；Cox-A6引起的皮损广泛且可为痛性，病后可出现手掌/足底脱皮与指（趾）甲脱落疱疹性咽峡炎:多由柯萨奇病毒A组引起HFMD实验室检验肠道病毒感染指标：咽拭子、粪便等EV

RT-PCR阳性或分离到肠道病毒；急性期血清相关病毒IgM抗体阳性等。炎症反应指标：WBC、CRP、PCT、高血糖。脏器功能指标：

PaCO2与PaO2、ALT与AST、CK-MB与BNP、CSF等。激素水平：ACTH与COR、肾上腺皮质功能障碍（AI）、CA(DO/E/NE)。淋巴细胞亚群分析：危重症组儿童T细胞和NK细胞百分比均显著低于重症组；B细胞百分比均显著高于重症组。HFMD神经系统并发症主要由EV-A71感染引起;常见病毒性脑炎与脑干炎、急性脊髓炎、脑脊髓炎、急性迟缓性麻痹、无菌性脑膜炎，以及自主神经功能紊乱;严重者可引起死亡，存活者可存留后遗症。神经影像学脑干脑炎者可表现为脑桥、延髓及中脑的斑点状或斑片状长T1长T2信号；

急性迟缓性麻痹者可显示受累节段脊髓前角区的斑点状对称或不对称的长T1长T2信号神经电生理BAEP可发现双侧听神经通路的Ⅲ波PL延长、Ⅲ或Ⅴ波波幅低平或分化不良其他检查急诊颅脑CT

可用于鉴别颅内出血、脑疝、先天畸形及颅内占位等病变。心脏彩超重症患儿可出现心肌收缩和/或舒张功能减低,节段性室壁运动异常，射血分数（EF）降低等。EF降低并不能反映超高心率下实际的心肌收缩力。若超高心率持续不缓解，最终可因心肌纤维牵拉损伤或儿茶酚胺耗竭而发生心力衰竭甚至骤停。胸片重症手足口病可发生神经源性肺水肿，胸片检查可见肺渗出性改变。HFMD的病理特征中枢神经系统的损害形式较为固定，病损多见于脑干和脊髓上段，表现为脑实质内小胶质细胞弥漫或结节状增生，伴少量淋巴细胞浸润，血管套形成；神经元尼氏小体消失，核结构不清或消失，轴突不明显，嗜神经现象。肺水肿、肺淤血、肺出血伴少量的炎细胞浸润。生发中心淋巴细胞变性坏死和凋亡。心肌断裂和水肿。其余脏器病变不明显。HFMD诊断与鉴别诊断临床诊断：①具备流行病学史，常见于学龄前儿童，婴幼儿多见。流行季节，当地托幼机构及周围人群有手足口病流行，发病前与手足口病患儿有直接或间接接触史；②符合上述临床表现。极少数病例皮疹不典型，部分仅表现为脑炎或脑膜炎等表现，诊断需结合病原学或血清学检查结果。病毒学确诊：在临床诊断病例基础上，具有下列之一者即可确诊：①肠道病毒（CV-A16、EV-A71等）特异性核酸检查阳性；②分离出肠道病毒，并鉴定为CV-A16、EV-A71或其他可引起手足口病的肠道病毒；③急性期血清相关病毒IgM抗体阳性；④恢复期血清相关肠道病毒的中和抗体比急性期有4倍及以上升高。鉴别诊断：需要与其他出疹性疾病伴/不伴口腔病损相鉴别，以及与导致相似并发症的不同原发病相鉴别。常见与水痘、阿弗他溃疡、脊髓灰质炎等相鉴别。HFMD的一般治疗一般处置

按接触隔离标准进行隔离，至少至全身疱疹结痂。急性期患儿注意休息，补充水份，选择易消化易吞咽的食物，减少胃肠负担和咽部不适。发热时可选择物理降温或药物治疗。病因治疗尚无特异性抗EV药物，可选择干扰素改善症状[5]。[5]

LinH,HuangL,ZhouJ,LinK,WangH,XueX,XiaC:Efficacyandsafetyofinterferon-alpha2bsprayinthetreatmentofhand,foot,andmouthdisease:amulticenter,randomized,double-blindtrial.ArchVirol2016,161(11):3073-3080.！！！

隐藏在“正常”生命体征下的致命危机HFMD重症案例主诉与结局“发热6小时”就诊，到院即抢救，无效死亡；“咳喘1天”就诊，静滴“氨茶碱”时抽搐昏迷，抢救无效死亡；“呕吐发热1天”就诊，夜间发现脸色差返诊，抢救无效死亡；“发热4天，精神减退2天”当地就诊3次，末次静注抗菌素时发；绀昏迷，边抢救边转院，历时7小时抵达第3家医院时抢救无效死亡。应对重症HFMD的临床策略危重症高危因素危重症与重症早期表现紧急处置动态评估神经保护策略把握糖皮质激素与IVIG的应用时机医疗机构防御体系的建立1.危险因素3岁及以下婴幼儿占危重症80%以上；外周血糖＞8.3mmol/L;白细胞计数≥15×109/L;Lac持续＞2.0mmol/L提示组织灌注不足，预后不良；临床观察显示，致死性神经症状/体征（FNS）[4]:眼球游动、共济失调性眼球、共济失调性呼吸、呼吸节律不等、深昏迷、超高心率、超高热、咽反射消失、顽固性休克和NPE;

重症早期症状/体征[4]:CRT延长、心动过速、过度通气、眼球震颤。[4]

YangSD,LiPQ,LiYM,LiW,LaiWY,ZhuCP,TaoJP,DengL,LiuHS,MaWCetal:Clinicalmanifestationsofsevereenterovirus71infectionandearlyassessmentinaSouthernChinapopulation.BMCInfectDis2017,17(1):153.22.危重症与重症的早期表现——FNS临床所见，FNS出现并持续，病人可随时（多在6~12小时内）出现心跳骤停（2c期）眼球游动共济失调性眼球共济失调性呼吸呼吸节律不等深昏迷超高心率:

HR

>220bpm.超高热:

T>

40℃咽反射消失顽固性休克神经源性肺水肿（NPE）[4]

YangSD,LiPQ,LiYM,LiW,LaiWY,ZhuCP,TaoJP,DengL,LiuHS,MaWCetal:Clinicalmanifestationsofsevereenterovirus71infectionandearlyassessmentinaSouthernChinapopulation.BMCInfectDis2017,17(1):153.2.危重症与重症的早期表现——早期识别出现：FNS被列为2c期（PALSrequiredperiod，高级生命支持急需期），急需高级生命支持（PALS）。出现：CRT延长、心动过速、过度通气、眼球震颤就有超过50%可能会出现致死性神经源性症状/体征（FNS），为一级预警信号，意味着需要强化治疗，随时可能需要高级生命支持，此列为2b期（PALSwarningperiod,高级生命支持预警期）。及时而有效的临床评估是非常重要的，需要30-60分钟评估一次。出现：惊跳、肢体抖动或震颤、呕吐、焦虑、疲倦、烦躁不安、惊恐及持续高烧不退等为2a期（medicalobservationperiod，医学观察期），意味着累及神经系统，需要住院/留观临床观察。重症早期识别3.紧急处置危重症患儿常规监测生命体征、CRT等周围循环状态与脑干症状；必要时放置尿管记录病人出入量，一般每小时尿量不小于2ml/kg；密切动态评估高危病人的ABC’s情况，当ABCDE短时间加重或出现不能有效维持，均可给予高级生命支持。紧急处置具体措施持续高热：采用退热药物交替使用等方法，使体温尽快降至39℃及以下。布洛芬10mg/kg，4小时后给予对乙酰氨基酚15mg/kg；或者对乙酰氨基酚12.5mg/kg，4小时后给予布洛芬5mg/kg，每4小时交替使用，疗程不超过3天。惊厥发作：做好呼吸支持准备，一线用药推荐咪达唑仑，单次剂量0.1～0.3mg/kg，体重＜40k者，最大剂量不超过5mg/次，体重＞40kg者，最大剂量不超过10mg/次，肌肉注射或静脉注射均可；地西泮缓慢静脉注射，单次剂量0.3～0.5mg/kg，最大剂量不超过10mg/次，注射速度1～2mg/min。紧急处置具体措施休克：生理盐水5～10ml/(kg•次)适量液体复苏，15～30分钟内输入，提供有效循环血量，保障脑灌注压（CPP）至少40~60mmHg。针对休克早期高排高阻治疗，使用舒张周围血管的药物以减轻大血管以及肺血管的容量与压力负荷有助于防止、改善NPE，常用药物有米力农、酚妥拉明、东莨菪碱。低血压病人可给予多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素或多巴酚丁胺等升压药，从低剂量开始，维持正常血压。紧急处置具体措施NPE：适当提前机械通气时机；带囊气管导管气管内置管实施高PEEP（12~15cmH2O）正压机械通气；保持通气管道的密闭性；没有气道阻塞的指征不进行气道内吸引；配合减少后负荷和增强心肌收缩力的治疗。持续超高心率与心跳骤停：超高心率持续期间，CA迅速消耗，底物一旦耗竭即会出现超高心率骤降甚至心跳骤停，心肺复苏自主心率极难恢复。超高心率骤降时给予肾上腺素0.05～2μg/(kg•min)维持，防止心跳骤停。出现心跳骤停者施行心肺复苏术。HFMD的机械通气

《手足口病诊疗指南（2018版）》指征：出现以下表现之一者，可予气管插管机械通气：呼吸急促、减慢或节律改变；气道分泌物呈淡红色或血性；短期内肺部出现湿性啰音；胸部X线检查提示肺部明显渗出性病变；脉搏容积血氧饱和度（SpO2）或动脉血氧分压（PaO2）下降；面色苍白、紫绀、皮温低、皮肤发花、血压下降；频繁抽搐或昏迷。模式常用压力控制通气，也可选用其他模式。有气漏或顽固性低氧血症者可考虑使用高频通气（highfrequencyventilation，HFOV）。撤机指征自主呼吸恢复正常，咳嗽反射良好；氧合指数（PaO2/FiO2）≥200mmHg，PEEP＜10cmH2O时，开始做撤机评估；血气分析好转，胸片肺部渗出与肺水肿好转；意识状态好转；循环稳定。参数调节目标：维持动脉血氧分压（PaO2）在60～80mmHg以上，血氧饱和度（SaO2）92%～97%，控制肺水肿和肺出血。对于出现肺水肿或肺出血者或仅有中枢性呼吸衰竭者按照机械通气呼吸机初调参数表（见表）进行调节。若肺出血未控制或血氧未改善，可每次增加PEEP1～2cmH2O，一般不超过20cmH2O，注意同时调节PIP，以保证正常氧合水平。肺水肿及出血控制后，逐步下调呼吸机参数。表

机械通气治疗时呼吸机初调参数机械通气管理：（1） 镇痛与镇静：气管插管前需要进行充分的镇静、镇痛处理。药物包括：咪唑安定静脉泵注，0.1～0.3mg/(kg•h)；芬太尼静脉注射，1～2μg/kg，注射时间＞60秒；芬太尼静脉维持泵注：l～4μg/(kg•h)。（2） 机械通气过程中避免频繁、长时间吸痰造成气道压力降低，要保持气道通畅，防止血凝块堵塞气管导管。类别吸入氧浓度（FiO2）气道峰压（PIP）呼气末正压（PEEP）呼吸频率（f）潮气量（Vt）肺水肿或肺出血者60%～100%20～30cmH2O（含PEEP）8～12cmH2O20～40次/min6～8ml/kg仅有中枢性呼吸衰竭者21%～40%15～20cmH2O（含PEEP）4～5cmH2O20～40次/min6～8ml/kg4.动态评估PAT的评估要点

——适用于病人分诊与快速巡视PAT——C苍白/苍灰花斑纹紫绀PAT——B呼吸节律异常呼吸音异常呼吸体位三凹征鼻扇PAT——A肌张力反应可安抚注意力发声PAT评估后判断PAT评估后首要处置ABCA

决定是否启动抢救系统；保持气道开放位置B

呼吸支持，有效供氧C

经皮血氧饱和度、心电和度监测、建立IV/IO

基础生命支持，BLS

高级生命支持，PALSABC’s的评估要点

——适用于病人心肺脑功能临床评估A-气道:

I通畅

II可维持

III不可维持B-呼吸:

呼吸频率/节律/幅度

胸廓膨隆及气流运动

肺和气道呼吸音

血氧饱和度C-循环:

心率、脉搏、皮肤颜色、

皮温、CRT、血压、尿量D-意识状态:

AVPU法与GCS评分E-体表暴露:体温、出血、瘀斑等ABC’s评估后判断确定有无威胁生命的情况存在——ABCDEA不可维持气道B迅速进展的呼吸窘迫/呼吸衰竭C周围循环不良加重/休克/血流动力学不稳定D精神改变/意识障碍/迅速加深的昏迷/深昏迷E严重瘀斑/瘀点ABC’s判断后首要处置A保持气道开放体位B是否需要吸氧C心电、血氧饱和度监测D给药：液体复苏、葡萄糖等E床旁检验检查：血气分析、血常规、急诊生化、（昏迷病人）测床旁血糖5.神经保护策略保障有效CPP，需要密切监测血流动力学，有条件者进行床旁TCD监测颅内血流灌注状态，切忌给予“硝普钠”骤降血压治疗。稳定神经细胞内环境，维护正常体温与内环境，如低钠血症时，可给予3%氯化钠溶液，使渗透浓度