一线治疗小细胞肺癌进展

广泛期小细胞肺癌治疗进展同济大学附属上海市肺科医院周彩存精选课件MilestonesinthetreatmentofSCLCCT>eithersurgeryorRTCombinationCT>singleagentCTPlatinum-basedCT>non-platinum-basedCTCT+thoracicRT>CTEarlyTRT>lateTRTCT+/-TRT+PCT>CT+/-TRTaloneinresponders精选课件FailedchemotherapystrategiesinSCLCAlternatedregimensIncreaseddosesizewithBMT/PSCShortenedintervals(CTacceleration)IncreaseddoseintensitywithCSFsLateintensificationLatecross-overMaintenanceThirdgenerationCT精选课件精选课件

S0124:伊立替康/顺铂(IP)和VP-16/顺铂(VP)对于E-SCLC疗效对比的III期随机临床试验随机336人伊立替康60mg/m2，第1、8、15天顺铂60mg/m2，第1天每4周一个疗程共6个疗程335人VP-16100mg/m2，第1-3天顺铂80mg/m2，第1天每3周一个疗程共4个疗程324名患者可进行生存率评估(意向性人群)317名患者可进行药物毒性评估327名患者可进行生存率评估(意向性人群)325名患者可进行药物毒性评估671名患者根据身体状态评分、转移部位多少、LDH值和体重减轻情况进行分组2008ASCOAbstract

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No.

7512精选课件伊立替康/顺铂(IP)对于广泛期小细胞肺癌疗效的随机临床试验

日本的研究JCOG9511 伊立替康60mg/m2，第1、8、15天顺铂60mg/m2，第1天每4周一个疗程共6个疗程VP-16100mg/m2，第1-3天顺铂80mg/m2，第1天每3周一个疗程共6个疗程

北美/澳大利亚研究伊立替康65mg/m2，第1天和第8天顺铂30mg/m2，第1天和第8天每4周一个疗程，共6个疗程VP-16120mg/m2，第1-3天顺铂60mg/m2，第1天每3周一个疗程共4个疗程随机随机精选课件治疗结果对比

日本JCOG9511北美/澳大利亚研究

生存率伊立替康/顺铂VP-16/顺铂伊立替康/顺铂VP-16/顺铂中位数(95%置信区间)12.8月9.4月9.3月10.2月1年生存率2年生存率58.4%19.5%37.7%5.2%35%8.0%35.2%7.9%IP(n=77)EP(n=77)IP(n=77)EP(n=77)总生存率（%）总生存率（%）EP(n=110)IP(N=211)精选课件S0124:IPvsEP方案

用于广泛期小细胞肺癌的毒性

毒性类型IP方案(n=317)EP方案(n=324)3/4级中性粒细胞减少症19%/15%20%/48%3/4级血小板减少症3.5%/<1%12%/3%3/4级贫血5%/<1%11%/1%3/4级呕吐10%/09%/<1%3/4级腹泻18%/1%3%/0%3/4级脱水15%/1%8%/03/4级其他毒性42%/22%29%/53%3/4级与治疗有关的死亡4.1%4.6%精选课件S0124:IPvsEP方案治疗广泛期小细胞肺癌

患者的生存率无进展生存率总体生存率P=.07P=.71

中位无进展生存期IP5.7月（5.1-6.1）EP5.2月（5.1-6.1）

中位无进展生存期IP9.9月（9.2-11.1）EP9.1月（8.4-9.9）月月精选课件未行化疗的广泛性小细胞肺癌患者男性或女性18-75岁ECOG身体状态评分(0/1vs2)LDH随机托泊替康/顺铂组（TP方案）357例患者托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药顺铂75mg/m2,第1天静脉给药顺铂/VP-16组（EP方案）346例患者顺铂75mg/m2,第5天静脉给药VP-16100mg/m2/天，第1-3天静脉给药托泊替康/VP-16组（TE方案）92例患者托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药VP-1680-100mg/m2/天，第3-5天静脉给药每21天一个疗程，最多6个疗程2008ASCOAbstractNo:7513托泊替康/顺铂(TP)和顺铂/VP-16(EP)方案对于广泛期小细胞肺癌的疗效对比：III期随机临床试验的最终结果精选课件应答率(意向性治疗人群)顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者完全应答率6.9%9.5%部分应答率38.6%46.0%总体应答(完全应答率+部分应答率)45.5%P=0.0155.5%疾病稳定16.2%9.5%疾病进展33.5%29.2%精选课件生存率和疾病进展时间(意向性治疗人群)顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者P值中位生存期(月)95%置信区间9.4(8.1-10.8)10.3(9.3-11.3)未校正0.301年生存率95%置信区间36.1%(30.9-41.4)39.7%(34.5-44.9)0.27中位疾病进展时间95%置信区间6.0(5.6-6.7)7.0(6.5-7.5)0.004死亡人数(%)精选课件肺癌症状评分(LCSS)托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者顺铂/VP-16组（EP组）334例患者P=0.01LCSS基线时第1疗程前第2疗程前第3疗程前第4疗程前第5疗程前第6疗程前第7疗程前精选课件死亡(安全性数据集)顺铂/VP-16组（EP组）334例患者托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者可能与试验用药有关n(%)9(2.7%)18(5.2%)因血液系统毒性死亡6(1.8%)14(4.0%)因非血液系统毒性死亡3(0.9%)4(1.2%)总死亡人数n(%)282(84.4%)283(81.48%)治疗后30天内死亡人数n(%)37(11.1%)41(11.8%)精选课件结论托泊替康/顺铂和标准一线方案顺铂/VP-16治疗广泛期小细胞肺癌的的中位总体生存期分别为10.5个月和9.5个月；托泊替康/顺铂方案的疾病进展时间(7.0个月vs6.0个月，P<0.004)和总体应答率(55.5%vs45.5%,P<0.01)均优于顺铂/VP-16方案。在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中，托泊替康联合顺铂可以成为顺铂/VP-16方案的替代方案精选课件

2008ASCOAbstractNo:NSA

培美曲赛/卡铂和VP-16/卡铂对于初治进展期小细胞肺癌疗效对比的III期临床试验

GALES/JMHO试验的中期结果

培美曲赛对于进展期小细胞肺癌疗效的整体分析

MarkA.Socinski

Lineberger综合癌症中心

美国北卡洛来纳大学

精选课件JMHO/GALESIII期临床试验：试验设计入组标准：进展期小细胞肺癌身体状态评分0-2初次化疗分组因素：中心身体状态LDH值种族年龄转移部位的数目脑部转移病史

随机培美曲赛(500mg/m2)，第1天卡铂(AUC5)，第1天21天一个疗程，共6个疗程VP-16(100mg/m2)第1、2、3天卡铂(AUC5)，第1天21天一个疗程，共6个疗程精选课件JMHO/GALES试验：中期无进展生存期分析有风险的患者数培美曲赛/卡铂组1999226 1 0VP-16/卡铂组2201405213 10中位数95%置信区间培美曲赛/卡铂:3.68(3.38,4.2)VP-16/卡铂：5.32(5.03,5.85)P<0.001无进展生存期=1.79(90%置信区间:1.49,2.15)月无进展生存率精选课件新药与SCLC化疗药物反应率毒性TopotecanRR2-31%,SD11-31,MST16-36W骨髓抑制CPT-11RR4-35%,SD35%,MST4.8m骨髓抑制NVBRR12.5-16%,SD12.5-16%骨髓抑制健择RR12-13%,SD16%骨髓抑制,肝毒性泰素帝*RR25-30%,SD30%骨髓抑制,神经毒泰素**RR25-74%,TTP4.8-5.5m,1年生存9%同上*:RR只见于LD-SCLC;**:联合卡铂精选课件ObatoclaxBH3类似物，抑制Bcl-2家族蛋白两聚体化，非特异性促进凋亡样作用Bcl2/Mcl-1:在75%SCLC中表达Obatoclas+EP在SCLC细胞株起协同样作用I期研究示联合EC方案毒性方式：一过性CNS作用II期研究示联合和美新精选课件精选课件精选课件精选课件精选课件关键结果Obatoclax对照P值例数/可评价83/7782/78ECOG287ORR65%55%0.107MST10.5m9.8m0.051PFS5.9m5.4m0.086Somnolence/euphoria46/31%0肝毒性33%15%精选课件Comments主要研究终点ORR未达到改善PFS与OS的趋势毒性CNS及肝毒性不影响疗程生物标志研究？

ELISACaspase-cleavedCK18全长和切割后CK18

nucleosomalDNA/histone精选课件精选课件精选课件精选课件结论第一项以个体病人资料为基础的荟萃分析在OS，PFS及ORR方面，卡铂＝顺铂卡铂与顺铂为基础的方案具有不同的毒性方式临床上铂类选择主要根据毒性反应方式、病人脏器功能与合并疾病来决定精选课件精选课件精选课件ReasonsforfailureoftargetedagentsinSCLCLackand/orpoorknowledgeofcrucialandappropriatetargetsDifficulttobuildonanalreadyveryeffectivetherapysuchasEPMaintenancestrategiesneversucceededLackofwindowsofopportunitiesLackofinterestandinvestments精选课件和美新对照CAV－vonPawel,1999试验设计*VonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.JClinOncol.1999Feb;17(2):658-67*现和美新推荐剂量为1.25mg/m2*敏感疾病的定义为一线化疗完成后不小于3个月内复发。*如果一线化疗完成后小于3个月内复发则为难治型疾病。*本试验入组标准：对一线治疗敏感，完成一线方案治疗后不小于60天内出现疾病进展；*和美新III期临床研究的界限为60天而不是3个月。精选课件和美新对照CAV－缓解率III期临床试验的结果显示，和美新单药治疗与三药联合方案CAV的疗效相似1.vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JChinOncol.1999;17:658-667.精选课件和美新和CAV的生存曲线*每组的中位总中位生存时间为：和美新：25.0周（5.7个月）；CAV：24.7周（5.7个月）。*和美新组的半年及1年生存率为46.7%和14.2%；*CAV组的半年及1年生存率为45.2%和14.4%。精选课件和美新对照CAV－症状改善1.vonPawelJ,SchillerJH,ShepherdFA,etal.Topotecanversuscyclophosphamide,doxorubicin,andvincristineforthetreatmentofrecurrentsmall-celllungcancer.JChinOncol.1999;17:658-667.精选课件和美新对照CAV－不良事件血液学毒性70%的和美新组患者发生了4度中性粒细胞减少，而CAV组患者的发生率为72%非血液学毒性两组发生率相似，最常见报告的非血液系统不良事件依次为食欲减退、乏力和胃肠功能紊乱（如恶心、呕吐和食欲减退）1.vonPawelJ,Schi