抗菌药物临床应用课件

Welcometothelastclass!抗菌药物的临床应用

ClinicalUsageofAntibacterialAgents

EveryMemberStateshouldbeabletocollectnationaldataonthesupplyandconsumptionofantimicrobialagents.Datashouldbecollectedondispensingofantimicrobialagentsbycommunityandhospitalpharmacists.AnEUstrategyforensuringtransparencyandcomparabilitybetweennationaldatabasesshouldbeestablished.Researchinformationshouldbecollectedabouttheconsumptionofantimicrobialagents,bydiagnoses.

Inventoryofantibioticconsumption

intheEUThisiswherealargegraphicorchartcango.DDD/1000inhabitant-daysSource:Bavestrello&Cabello,ICIUM2004ResistanceinStaphylococcusAureusbloodisolatesinDenmark>25,000isolates.Prescribingandinfectioncontrolpolicychangesincl.hygienenurses,reimbursement,STGs,diagnostictestsSource:StatensSerumInstitute,Denmark2003年《应用抗菌药物防治外科感染的指导意见（草案）》ⅩⅢ胰肾联合移植术后感染的防治中国实用外科杂志2004年7期ⅩⅣ手术后抗生素相关性肠炎中国实用外科杂志2004年8期ⅩⅤ小肠移植术后感染的防治中国实用外科杂志2004年7期ⅩⅥ

手术后呼吸机相关肺炎中国实用外科杂志2004年10期ⅩⅦ骨和关节感染中华外科杂志2005年4期ⅩⅧ临床心脏移植感染的预防与治疗中国实用外科杂志2004年12期ⅩⅨ泌尿系统感染中国实用外科杂志2005年4期ⅩⅩ外科患者深部真菌感染的防治中国实用外科杂志2005年5期ⅩⅪ手术后肺炎中国实用外科杂志2006年6期ⅩⅫ胰肠联合移植后感染的防治中国实用外科杂志2006年2期ⅩⅩⅢ心胸大血管外科感染的防治中国实用外科杂志2006年6期ⅩⅩⅣ血管内导管相关感染中国实用外科杂志2006年7期2004年10月9日

《抗菌药物临床应用指导原则》EU抗菌药物中国荷兰青霉素类制剂20.6青霉素G6.876.2耐酶青霉素类9.584.5不耐酶青霉素类1.2头孢菌素类34.046.3氟喹诺酮类12.135.7大环内酯类7.312.7磺胺类0.392.4氨基糖苷类4.892.1四环素类0.391.6林可酰胺类2.321.5咪唑类衍生物4.351.4其它2.32.3合计

85.0758.5表1.荷兰医院(2002)抗菌药物应用情况与我国(2005)比较（DDD/100人/天）2008年6月

《卫生部办公厅关于重视和加强多重耐药菌的医院感染管理的通知》

一.重视和加强多重耐药菌的医院感染管理二.建立和完善对多重耐药菌的监测三.预防和控制多重耐药菌的传播

(一)加强医务人员的手卫生

(二)严格实施隔离措施

(三)切实遵守无菌技术操作规程

(四)加强医院环境卫生管理

四.加强抗菌药物的合理应用五.加强对医务人员的教育和培训六.加强对医疗机构的监管Economic:

OfferincentivesInstitutionsProvidersandpatientsManagerial:

GuideclinicalpracticeInformationsystems/STGsDrugsupply/labcapacityRegulatory:

RestrictchoicesMarketorpracticecontrolsEnforcementEducational:

InformorpersuadeHealthprovidersConsumersUseofMedicinesStrategiestoImproveUseofDrugsCase1–Cont’dPE:Confusedyoungmanlyinginbed.

T39.3℃P102/minRR18/minBP120/80mmHg

StiffneckRashesontherightshoulderbilateralpulmonaryrales

Case1–Cont’dLab

BRT:WBC,N

Anti-HIV:primaryscreen+confirmativetest+Sputum:culture----KlebsiellapneumoniaeCSF:smearstaining–Cryptococcusneoformans

Treatment?Diagnosis?

TreatmentAnti-bacterialagents?Anti-fungalagents?Anti-viralagents?

LearningobjectivesKindsofantimicrobialagents

2.PK/PDofantibacterialagents3.Bacterialresistancemechanisms4.Adversereactionsofantimicrobialagents5.Principlesforantimicrobialagents

usage抗感染药物(anti-infectiveagents)抗微生物药物(anti-microbialagents)抗生素(antibiotics)抗菌药物(antibacterialagents)Antimicrobialagents

1.Kindsofantimicrobialagents

Anti-bacterialagents

Anti-fungalagents

Anti-parasiteagents

Anti-viralagents

抗感染药物☆抗菌药物：支原体、立克次体、衣原体、细菌、螺旋体、放线菌抗真菌药物抗病毒药物抗原虫药物

抗蠕虫药物（一）青霉素类青霉素G:G+菌G-球菌耐酶青霉素:苯唑西林G+菌广谱青霉素:氨苄西林G+-菌β-内酰胺类（二）头孢菌素类

第一代:G+球菌头孢唑林第二代:G+球菌，多数肠杆菌科菌,无显著肾毒性，对β-内酰胺酶较稳定--头孢夫辛,头孢克罗.

第三代:广谱，尤对肠杆菌科作用强，对β-内酰胺酶高度稳定，基本无肾毒性。头孢曲松T1/2达8h;

第四代:广谱，对肠杆菌科作用强，对AmpCβ-内酰胺酶高度稳定，基本无肾毒性。头孢吡肟

（三）其他β-内酰胺类碳青霉烯类：超广谱,高效能，亚胺培南（泰能）,美罗培南，培尼培南，吡阿培南.头霉素类：（头孢西丁）广谱、耐酶单环β-内酰胺类：氨曲南。广谱不动杆菌、产碱杆菌和厌氧菌对其耐药。糖肽类磷霉素类糖肽类杀菌剂，窄谱，较少透过血脑屏障

万古霉素、去甲万古、替考拉宁用于MRSA、MRSE、肠球菌及难辩梭状芽胞杆菌感染。磷霉素类：

杀菌剂，广谱，可透过血脑屏障

氨基糖苷类杀菌剂，抗菌谱广，水溶性差,po不吸收

有不同程度的耳肾毒性神经肌肉接头阻滞作用。

阿米卡星对钝化酶稳定。

大环内脂类

G+球菌、支原体、衣原体、军团菌和某些厌氧菌、奴卡菌、分支杆菌血药浓度较低痰、胆汁浓度高不易透过血脑屏障新一代：阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素半衰期较长，趋组织性较强。

★四环素类

立克次体、衣原体、霍乱、布病、回归热。★氯霉素

抗菌谱广，口服吸收好，易透过血脑屏障，骨髓抑制。★林可及氯林可霉素

G+球菌及厌氧菌.★喹诺酮类

广谱，杀菌剂,蛋白结合率低，口服吸收好，分布广，细胞浓度高，半衰期较长。多经肾脏排出，第四代有莫昔沙星、加替沙星等★利福霉素

利福平、利福喷丁用于结核病★磺胺类

SMZ/TMPSD用于MRSA嗜麦芽窄食单胞菌感染★恶唑烷酮类

利奈唑胺窄谱，杀菌剂，可透过血脑屏障。★环酯肽类

达托霉素窄谱，抑菌剂,

适应症：G+菌血流感染、SSSI★甘酰胺菌素类替加环素广谱，杀菌剂，肺炎、腹腔、SSSI

★链阳菌素类Synercid

窄谱，抑菌剂

LearningobjectivesKindsofantimicrobialagents2.

PK/PDofantibacterialagents

3.Bacterialresistancemechanisms4.Adversereactionsofantimicrobialagents5.Principlesforantimicrobialagents

usageB.抗菌药物的药代动力学

Pharmacokenetics,PK一、吸收

一般口服后1-2h;肌注后0.5-1h血药浓度可达高峰值。口服不吸收或甚少吸收的药物：氨基糖苷类多粘菌素类（去甲）万古霉素

二、分布

一般血供丰富的组织如肝、肾、肺药物浓度高.

血药物浓度为MIC的2-10倍,组织和体液药浓度达有效水平

骨浓度高者:克林、林可、磷霉素和多数氟喹诺酮类

前列腺浓度高:氟喹诺酮、红霉素、四环素、SMZcoB.抗菌药物的药代动力学

Pharmacokenetics,PK

CSF浓度高:

青霉素、氯霉素、磺胺类、INH、5-氟胞嘧啶、甲硝唑等。无论有无炎症，脑脊液药物浓度均不能达到抑菌水平者有：苯唑西林、红霉素、林可霉素、氨基糖苷、两性霉素B及酮康唑。浆膜腔、关节腔的浓度可达血浓度的50%-100%，不需局部用药。可透胎盘屏障的药物有:氨基糖苷类、四环素、氯霉素、磺胺药、氧氟沙星。

三、代谢

部分抗菌药物在体内代谢，代谢物可保持原有活性或减弱或消失代谢后活性明显减低者：头孢塞肟、INH、磺胺药、氯霉素B.抗菌药物的药代动力学

Pharmacokenetics,PK四、排泄

肾排泄

多数，尿药浓度可达血药浓度数十或数百倍.

胆汁排泄

大环内酯、林可、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林。万古、氯霉素、多粘菌素胆汁浓度低。

粪便排泄大环内酯、四环素、利福平及很少吸收的抗菌药物。

透析丢失氨基糖苷及头孢菌素类经透析而大部分被清除，应补充半剂或一剂。B.抗菌药物的药代动力学

Pharmacokenetics,PK抗菌药物的药效学

Pharmacodynamics,PD▼体外抗菌活性测定

抑菌环：mm

MIC：ug/ml

MBC：ug/ml

PK与PD关系图

PK/PD特性

时间依赖性浓度依赖性抗菌活性血浓度>MIC血浓度>2-10MICT>MIC>40%

AUC/MIC>30;>125Cmax/MIC用药次数3-4次1-2次代表种类β-lactam

氨基糖苷类万古霉素氟喹诺酮类阿奇霉素

LearningobjectivesKindsofantimicrobialagents2.

PK/PDofantibacterialagents3.Bacterialresistancemechanisms

4.Adversereactionsofantimicrobialagents5.Principlesforantimicrobialagents

usageIn1929Flemingsaid: "Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant."

发生机理

基因水平蛋白质水平细胞水平

染色体DNA改变作用靶位改变MRSAPRSPVREVRSA

膜通透性下降耐药基因主动外排

Tn菌膜形成

质粒灭活酶、修饰酶产生ESBLs酶AmpC酶

C.抗菌药物的耐药耐药性获得方式转化:耐药基因与敏感菌的同种基因重组G+转导:通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌

金葡菌接合:耐药菌与敏感菌直接接触。G-细菌，一次可完成对多种抗菌药的耐药基因转移,可在属间不同种细菌间进行。

转座（易位）:耐药基因可从一个质粒转座到另一个质粒，从质粒染色体—噬菌体等。

耐药性结合转移细菌耐药性来源细菌耐药机理示意图耐药性模式

交叉耐药：CDR

环丙沙星氧氟沙星

多重耐药：MDR

环丙沙星头孢唑林丁胺卡那异烟肼利福平泛耐药：

PDR

临床常用药物基本耐药临床细菌耐药的重要类型G+菌

MRSAMRSE VRSA PRSPVREG-菌

ESBL大肠、肺克产AMPC酶肠杆菌属

MDR不动杆菌铜绿假单胞菌

PDR不动杆菌铜绿假单胞菌

以金葡菌ATCC25923为标准质控菌株据NCCLS（2002）标准：

苯唑西林

MIC≥4mg/LMRSAMIC≤2mg/LMSSA1μg/片≤10mmMRSA≤17mmMRCoNS

凡MRS菌:

不管其实验结果MIC值或抑菌环大小如何，实验室均应报告该细菌对所有β-内酰胺类耐药以免误导临床用药。MRSA的确定靶位改变： 葡萄球菌产生一种低亲和力青霉素结合蛋白

PBP2a或PBP2’mecA基因：编码PBP2a

获得性在MRSA/MRSE菌株中高度保守

MRSA/MRSE菌株的耐药机制用药选择

MRS致轻度感染：SMZ/TMP、环西沙星治疗全身性感染：首选万古霉素或去甲万古ivgtt，可联用氨基糖苷类,fucidicacid

也可选链阳菌素类恶唑烷酮类

Case216岁女性地震伤员昏迷双手臂外伤肺部感染用过头孢夫辛莫西沙星国产哌拉西林/他唑巴坦泰能+氟康唑

？耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)VancomycinresistantS.aureus

苯唑西林

1μg/disk≤10MRSA≤17MRCoNS

万古霉素

MIC8--16mg/L为中度耐药VISAMIC≥32mg/L为高度耐药VRSA耐万古霉素肠球菌（VRE

）

VancomycinResistantEnterococcus

表型基因型常见菌万古霉素替考拉宁万古

MICmg/LMICmg/L诱导

VanAvanA屎、粪‾≥256（HR）≥16+VanBvanB粪、屎‾≥64S+临床严重VRE感染药物使用耐药类型选用药物VanA：PNCS、非AG高耐株PNC+GMPNCR、非AG高耐株头孢曲松+GM

环丙沙星+GMVanB：非AG高耐株替考拉宁+GMAG高耐株替考拉宁

MDR株：链阳菌素类恶唑烷酮类临床常见耐药菌:G-b

超广谱β内酰胺酶(ESBLs)

Extendedspectrumβ-lactamases

头孢菌素酶(AmpC)超超广谱β内酰胺酶酶(SSBL)SuperSpectrumβ-lactamases

常见ESBLs产生菌及用药选择肠杆菌科：常见克雷伯菌属、大肠埃希菌

对青霉素类、1-4代头孢耐药，多为MDR

头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟或氨曲南的抑菌圈减小

加克拉维酸（棒酸）可使抑菌圈扩大≥5mmESBL菌确证实验ESBLs的耐药机制ESBL：

由质粒介导，系普通的β-内酰胺酶基因（TEM-1，TEM-2和SHV-1等）突变而来

分离率：国外10%-40%

国内30%-45%

成都35%产ESBLs菌株感染治疗:★经验治疗可选碳青霉烯类（IMP、MRP）氨基糖苷类（AMK）β-内酰胺/酶抑制剂（CFS，PTZ）头霉素类（FOX）氟喹诺酮类（FQNS）★循证治疗据药敏结果

产

AmpC

酶菌株及用药选择

常见肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌属铜绿假单胞菌

对PNC类、1-3代头孢及酶抑制剂，头霉素类R，多为MDR

分离率：国外30%-50%，国内较少报道产AmpC酶菌株感染治疗经验治疗可选头孢吡肟FQNS+/-氨基糖苷类泰能循证治疗据药敏CASE2

男56岁破伤风痰培养阴沟肠杆菌多量S2种I0种

R15种氨苄西林（AMP）R头孢曲松（CTR）R氨苄西林/舒巴坦（AMP/SBT）R头孢噻肟（CTX）R氨曲南（AZT）R头孢他啶（CAZ）R丁胺卡那霉素（AMK）S头孢西丁（CXT）R复方新诺明（SMZ-TMP）R

头孢唑啉（CZL）

R环丙沙星（CPLX）R妥布霉素（TBM）R庆大霉素（GM）R亚胺培南（IMP）S头孢吡肟（CPM）R哌拉西林（PIP）R哌拉西林/他唑巴坦（PIP/TAZ）R

治疗?

耐药类型？多重耐药菌

Multi-DrugResistance,MDR

1.铜绿假单胞菌2.鲍曼不动杆菌3.嗜麦芽窄食黄单胞菌4.结核分枝杆菌

参加国际交流25thICC17thECCMID07年3月30日～4月4日细菌耐药性防治

敏感菌在有效药物的作用下被大量杀灭后，耐药菌变为优势菌而致病防治细菌耐药性的关键是合理使用抗菌药物，建立细菌耐药性监测网严格掌握用药指征，执行消毒隔离制度预防交叉感染。对带菌医务人员应及时发现与管理

LearningobjectivesKindsofantimicrobialagents2.

PK/PDofantibacterialagents3.Bacterialresistancemechanisms4.Adversereactionsofantimicrobialagents

5.Principlesforantimicrobialagents

usage

抗菌药物的毒副作用

一、毒性反应二、变态反应三、二重感染

一、毒性反应1.神经系统★CNS

青霉素G、氨基糖苷类、多粘类B★耳毒

氨基糖苷类、多粘、万古。视神经炎：长期口服氯霉素，乙胺丁醇、INH、链霉素可引起球后视神经过敏炎。★神经肌肉阻滞

氨基糖苷类腹腔留置或大剂量静推。★周围神经炎：氨基糖苷、INH、呋喃类、乙胺丁醇。★精神症状：氯霉素、普鲁卡因青霉素、二性霉素B★肾

氨基苷类，多粘、两性霉素B、万古、青霉素、一代头孢等。★肝

INH,利福平,红霉素脂化物,四环素,

氯霉素,两性B,磺胺,β-内酰胺类及咪唑类等。★血液系统氯霉素、β-内酰胺类、四环素、两性霉素B、氟胞嘧啶、万古、多粘、利福平、灰黄霉素等可抑造血功能。★胃肠道反应最常见★其他

妊娠期及6岁以下儿童不用氨基糖苷类妊娠期及7岁以下儿童不用四环素婴幼儿及新生儿忌用氯霉素妊娠期、哺乳期妇女及18岁以下骨骼未完全发育的小儿忌用氟喹诺酮类

救命需用，知情同意！！！二、变态反应青霉素、链霉素过敏性休克氨苄西林药疹

三、二重感染金葡菌、G-菌：肺炎、败血症白色念珠菌：口炎、肠炎、败血症艰难梭菌：抗生素相关性肠炎（假膜性肠炎）除万古（去甲万古）霉素、替考拉宁外，其他抗菌药物均可能引起治疗：万古（去甲万古）霉素口服

LearningobjectivesKindsofantimicrobialagents2.

PK/PDofantibacterialagents3.Bacterialresistancemechanisms4.Adversereactionsofantimicrobialagents5.Principlesforantimicrobialagents

usage

合理用药目标1.安全2.有效3.经济4.方便

合理用药原则1.预防用药2.多作培养3.了解感染4.熟悉药物5.关注耐药6.关注患者7.方法适当8.避免违规9.特殊感染10.综合治疗

A.重预防用药内科预防用药

风湿热、流脑流行时、疟疾、结核、新生儿眼炎2.外科预防用药

手术前预防用药

严重烧伤处理病灶前实验室感染预防布病、鼠疫、钩端螺旋体病卫生部2008:常见手术预防用抗菌药物表手术部位抗菌药物选择头颈外科手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素+甲硝唑心脏手术第一、二代头孢菌素神经外科手术第一、二代头孢菌素，头孢曲松血管外科手术第一代头孢菌素乳房手术第一代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素应用植入物或假体的手术第一、二代头孢菌素骨科手术(包括用螺钉、钢板、金属、关节置换)第一、二代头孢菌素胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素；头孢曲松胃十二指肠手术第二代头孢菌素胆道手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松，头孢哌酮，头孢哌酮／舒巴坦阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；+甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑泌尿外科手术第二代头孢菌素；环丙沙星妇产科手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；+甲硝唑注意：对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素；耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医疗机构，如果进行异物植入手术（如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、人工关节置换等），可选用万古霉素预防感染。

B.重视病原学诊断1.及时进行细菌涂片、培养2.标本合格3.多次送检4.了解菌种特性5.酌情目标治疗

C.了解感染部位、特点、经验用药1.

感染部位2.临床特点3.前期经验治疗效果4.社区感染与医院感染

D.熟悉抗菌药物

1.抗菌活性：

2.PK/PD特性：时间依赖浓度依赖

3.适应证：

4.不良反应：毒性反应变态反应二重感染

E.关注病原菌耐药现状了解天然耐药菌2.据培养与药敏结果选药3.及时了解科室、医院细菌耐药情况4.关注细菌耐药动态USA★2007年1月新泽西州专门针对超级耐药菌（MRSA与VRE）感染立法（A3921）

-MRSA与VRE菌株在被服及塑料品表面可存活90d

-单靠洗手难以防止MRSA与VRE的传播

-所有医疗机构必须对每一个新入院患者进行MRSA与VRE筛查

F.依患者的生理、病理、免疫等状态选药

1.新生儿、幼儿2.孕妇、乳妇

3.老年肝功能减退肾功能减退免疫缺陷者

孕妇、乳妇

A类B类C类D类X类

G.给药方案、剂量、疗程适当

能口服，不肌注或静滴2.不主张静脉推注3.提倡：序贯治疗、降阶梯治疗、策略性换药4.据药物的T1/2、PAE、T>MIC、

Cmax/MIC、MPC等参数决定给药次数5.剂量、疗程适当

H.避免违规

1.不合理联合用药忽视病灶处理忽视医院感染预防措施不作病原菌检查非感染患者用抗菌药物

(1)病原未明的严重感染

(2)单一药难以控制的严重感染或混合感染

(3)需要长期用药,单用易产生耐药者

(4)减轻药物的毒副作用

抗菌药物的联合效应---必需是协同或累加联合用药指征

I.注意特殊病原菌感染真菌结核3.寄生虫

J.加强综合治疗措施积极引流营养支持提升免疫处理基础疾病维持体内微生态平衡

抗菌药物

治疗用药方式经验用药Empirictherapy

《实用抗菌药物学》《TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy热病》《Antibioticsessentials》

G+球菌与G-菌感染比较

胆道感染经验用药首选哌拉西林/他唑巴坦氨苄、阿莫/舒巴坦

替卡西林/克拉维酸厄他培南

亚胺培南美罗培南

热病2008P-14经验用药次选三代头孢+甲硝唑氨曲南+甲硝唑

环丙+甲硝唑莫西沙星联合引流或手术干预需氧菌肠杆菌科：68%

肠球菌属：14%厌氧菌类杆菌属10%

梭状杆菌7%真菌念珠菌极少见天然瓣膜IE经验抗菌治疗瓣膜病、先心病（包括未处理的二尖瓣脱垂）--常见细菌:草绿链球菌、其他链球菌、肠球菌、葡萄球菌

--用药前抽血培养三次--经验治疗：

首选：青霉素G20Mu/d或

氨苄西林12g/d

+苯唑西林2givgttQq4h或苯唑西林2givgttQq4h+氨基糖苷类

q8h

备选：万古霉素+氨基糖苷类或达托霉素

天然瓣膜IE经验抗菌治疗静脉药瘾者IE--常见细菌:金葡菌其他少见菌

--用药前抽血培养三次--经验治疗：首选：万古霉素1givgttq12h备选：达托霉素

6mg/kgivgttqd目标治疗Targettherapy

《实用抗菌药物学》《TheSanfordguide