四环素类及氯霉素类抗生素

四环素类及氯霉素类抗生素第1页，共36页，2023年，2月20日，星期四广谱抗生素抗菌谱广泛的抗生素，不仅对G+菌和G-菌具有快速抑菌作用，而且对支原体、衣原体，立克次体也有较强的抑制作用。

第2页，共36页，2023年，2月20日，星期四第一节四环素类第3页，共36页，2023年，2月20日，星期四分类天然：四环素土霉素金霉素半合成:米诺环素多西环素（常用）美他环素第4页，共36页，2023年，2月20日，星期四理化特性

两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，故临床一般用其盐酸盐。第5页，共36页，2023年，2月20日，星期四广谱抗菌（速效抑菌药，高浓度杀菌）抗菌活性：米诺环素>多西环素>美他环素>地美环素>四环素>土环素。四环素---耐药，少用

土霉素---基本不用（阿米巴病）金霉素---外用抗菌作用特点第6页，共36页，2023年，2月20日，星期四1.抑制细菌蛋白质合成与核蛋白体30S亚基结合，阻止蛋白质合成始动复合物的形成，并且能抑制aa-tRNA进入A位→从而阻碍肽链延长和蛋白质合成

30S亚基氨基糖苷类、四环素类

50S亚基大环内酯类、林可霉素类、氯霉素

2.膜通透性增加→使胞内重要物质（核苷酸)外漏---抑菌抗菌机制----快速抑菌，高浓度杀菌。第7页，共36页，2023年，2月20日，星期四第8页，共36页，2023年，2月20日，星期四耐药性渐进型耐药耐药菌株：金葡菌、A型链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、志贺菌属等耐药机制：药物促进细菌核糖体保护蛋白表达增强，生成大量的核糖体保护蛋保护细菌的蛋白质合成过程不受影响。细菌产生四环素泵出基因药物致细胞壁外膜孔蛋白减少，阻止四环素类药物进入菌体内细菌产生灭活酶第9页，共36页，2023年，2月20日，星期四四体感染，多为首选立克次体：

斑疹伤寒、

Q热、恙虫病支原体：（支原体肺炎、泌尿生殖系统感染)

--四环素或大环内酯类.衣原体：鹦鹉热，性病淋巴肉芽肿、沙眼螺旋体：回归热---四环素或青霉素类.首选治疗鼠疫、布鲁菌病、霍乱，Hp感染，使用四环素l类药物时，首选多西环素临床应用第10页，共36页，2023年，2月20日，星期四四环素

抗菌特点：广谱，G+菌＞G-菌；G+菌＜青霉素类和头孢菌素类，G-菌＜氨基糖苷类抗生素快速抑菌剂，极高浓度时杀菌；对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。第11页，共36页，2023年，2月20日，星期四

吸收

口服吸收不规则，不完全

影响吸收的因素：碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低药物的溶解度，影响吸收--间隔＞3h.食物中的Fe2+、Ca2+、Mg2+、Al3+等金属阳离子，能与四环素形成难溶性的络合物，使吸收减少---饭前服用。酸性药物如维生素C可促进四环素吸收。铁剂使其吸收率下降40-90%，故需同时服用时，应间隔2-3h。体内过程第12页，共36页，2023年，2月20日，星期四四环素类Tetracyclines

共性第13页，共36页，2023年，2月20日，星期四四环素类Tetracyclines

共性第14页，共36页，2023年，2月20日，星期四体内过程分布

广泛分布于各组织，可进入胎儿循环及乳汁中，胆汁中的浓度为血药浓度的10-20倍，易沉积在新形成的牙齿和骨骼内。代谢和排泄

20%-50%由肾脏排泄，可用于泌尿系统感染的治疗。第15页，共36页，2023年，2月20日，星期四临床应用四环素虽曾广泛用于治疗临床上的细菌感染，但由于其耐药菌株日益增多，以及新的抗菌药物在临床上越来越广泛的应用，四环素一般不作首选药。第16页，共36页，2023年，2月20日，星期四1.局部刺激作用

2.二重感染（superinfections，菌群交替症）

正常人口腔、咽喉部、胃肠道等处都有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态。广谱抗生素长期应用，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成新的感染。多见于儿童、老人、体质衰弱者以及使用肾上腺皮质激素或免疫抑制药的病人。真菌病(白假丝酵母菌)---抗真菌药伪膜性肠炎(难辨梭菌)---万古霉素、甲硝唑不良反应第17页，共36页，2023年，2月20日，星期四口腔念珠菌病第18页，共36页，2023年，2月20日，星期四爱滋病病人口腔念珠菌病第19页，共36页，2023年，2月20日，星期四

①四环素类药物与牙齿中的钙离子形成四环素-钙-磷酸盐复合物，沉积于牙本质中。这种复合物本身呈淡黄色，暴露在日光下后，在紫外线的作用下，逐渐由黄色变为棕黄色、棕色，甚至棕灰色。

②还可抑制婴儿骨骼发育，孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用四环素类药物。

4.其它：

肝肾毒性、过敏反应（光敏反应、前庭反应）3.对骨骼和牙齿生长的影响：第20页，共36页，2023年，2月20日，星期四四环素牙第21页，共36页，2023年，2月20日，星期四多西环素（强力霉素）特点：强效、速效、长效口服吸收迅速完全，不易受食物影响抗菌谱同四环素，抗菌活性强（2-10倍）。对土霉素或四环素耐药的金葡菌仍敏感。由于显著的肝肠循环，t1/2长达12-22h，每日用药1次即可。适应症：是四环素类药物中的首选药；特别适合肾外感染伴肾衰竭者以及胆道系统感染。不良反应：胃肠反应常见，二重感染少见，但有光敏反应。半合成四环素类抗生素第22页，共36页，2023年，2月20日，星期四第二节氯霉素类抗生素特点：广谱骨髓造血系统毒性极大，少用Chloramphenicol第23页，共36页，2023年，2月20日，星期四抗菌谱（广谱，G-菌>G+菌）G+菌：不及青霉素、头孢菌素G-菌：一般为抑菌药，高浓度时有杀菌作用，对流感杆菌、脑膜炎球菌、肺炎链球菌作用强，为杀菌药。四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效对结核杆菌、真菌、病毒和原虫无效第24页，共36页，2023年，2月20日，星期四与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶活性，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸，从而抑制蛋白质合成。作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用作用机制第25页，共36页，2023年，2月20日，星期四抑制蛋白质合成的开始第26页，共36页，2023年，2月20日，星期四EEE5'3'PAPACAUGAU5'3'fMetPAECAUfMetCAUPACGGfMetGCUACU5'3'成肽进位转位EF-G,GTPEF-T,GTPaaCAUCGGGCUACU5'3'fMetaaCGGaaGCUACU5'3'第27页，共36页，2023年，2月20日，星期四基因突变质粒介导钝化酶---乙酰转移酶细菌细胞膜通透性改变耐药性第28页，共36页，2023年，2月20日，星期四体内过程口服吸收良好，t1/2约2.5h。体内分布广泛，在脑脊液中浓度较高，易透入胎儿循环及乳汁中，对眼组织通透性好90%在肝脏与葡糖醛酸结合，失活。10%的原形药经尿排泄，在泌尿系统也可达到有效治疗浓度。第29页，共36页，2023年，2月20日，星期四

因可能对造血系统产生致命的毒性作用,应严格掌握适应症,一般不做首选药物,用药期间定期检查血象

1.耐药菌诱发的严重感染：无法使用青霉素类药物的脑膜炎患者、耐药的流感杆菌感染，可选用氯霉素。

2.伤寒：疗程2-3周，不作为首选药,首选氟喹诺酮类或第三代头孢。临床应用第30页，共36页，2023年，2月20日，星期四3.立克次体感染

患严重立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病）的8岁以下儿童、孕妇或对四环素类药物过敏者可选用。4.眼科局部用药---沙眼、结膜炎第31页，共36页，2023年，2月20日，星期四

不良反应1.血液系统毒性血细胞减少（可逆）

---贫血、白细胞减少、血小板减少，与剂量和疗程呈正相关，及时停药可以恢复。再生障碍性贫血（不可逆）

---与剂量大小和疗程长短无关，发生率低但死亡率高（50%），幸存者发展为白血病。第32页，共36页，2023年，2月20日，星期四概念：新生儿或早产儿用量过大，于治疗的第2-9d发生循环衰竭，出现腹胀、呕吐、呼吸困难及进行性血压下降、皮肤苍白等，症状出现2d内的死亡率可高达40%。机制：肝脏发育不全，缺乏葡萄糖醛酸转移酶及肾脏排泄功能不完善，对氯霉素代谢，解毒功能差，使药物在体内蓄积防治：新生儿、早产儿禁用2.灰婴综合征（graysyndrome）第33页，共36页，2023年，2月20日，星期四3.其他：过敏反应：皮疹、药热、血管神经性水肿神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视。溶血性贫血：缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶所致第34页，共36页，2023年，2月20日，星期四应用注意监测血象，治疗前、后及治疗中要系统定期检查血象，白细胞<2.