口服药物的吸收

口服药物的吸收第1页，共29页，2023年，2月20日，星期三第一节药物的膜转运与胃肠道吸收定义P13膜转运

Membranetransport物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。吸收

Absorption药物从给药部位进入体循环的过程；包括口服药物的胃肠道的吸收、药物透过皮肤的吸收以及其他黏膜（鼻黏膜、眼角膜等）的吸收。

口服给药的胃肠道吸收是药物产生药效的前提和基础。第2页，共29页，2023年，2月20日，星期三药物的膜转运与胃肠道吸收生物膜的结构和性质结构P131935年，Danielli与Davson提出的细胞膜的经典模型。细胞膜是由脂质双分子构成的，在膜内及两侧存在许多特殊的载体和酶促系统。上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图第3页，共29页，2023年，2月20日，星期三药物的膜转运与胃肠道吸收生物膜的结构和性质性质P141.膜的流动性构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。2.膜结构的不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。3.膜结构的半透性膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。第4页，共29页，2023年，2月20日，星期三药物的膜转运与胃肠道吸收膜转运途径P15细胞通道转运

(transcellularpathway)药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。是多数药物吸收的主要途径。细胞旁路通道转运

(paracellularpathway)一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物，如NaCl。细胞旁路通道转运

(paracellularpathway)第5页，共29页，2023年，2月20日，星期三☆药物转运机制药物跨膜转运机制示意图P15第6页，共29页，2023年，2月20日，星期三☆药物转运机制转运机制转运形式载体机体能量膜变形被动转运单纯扩散无（被动）不需要无膜孔扩散无（被动）不需要无载体媒介转运促进扩散有（主动）不需要无主动转运有（主动）需要无膜动转运胞饮作用无（主动）需要有吞噬作用无（主动）需要有药物膜转运机制及特点P15第7页，共29页，2023年，2月20日，星期三☆药物转运机制被动转运passivetransport药物从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程；单纯扩散simplediffusion膜孔转运membraneporetransport非解离的脂溶性药物大多以单纯扩散形式通过生物膜；如有机弱酸或弱碱等药物；水溶性小分子药物通过细胞膜上约0.4～0.8nm大小的微孔。被动转运的特点①药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；

②不需要载体，膜对药物无特殊选择性；

③不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细

胞代谢抑制剂的影响；

④不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象。第8页，共29页，2023年，2月20日，星期三☆药物转运机制载体媒介转运carrier-mediatedtransport药物借助生物膜上的载体蛋白作用而吸收的过程；促进扩散facilitateddiffusion主动转运activetransport在载体帮助下，药物由高浓度→低浓度转运（不需能量）；在载体帮助下，药物由低浓度→高浓度转运（需要能量）；载体媒介转运的特点①需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；

②转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象；

③结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；

④有结构特异性和部位特异性。第9页，共29页，2023年，2月20日，星期三☆药物转运机制载体媒介转运药物溢出泵drugeffluxtransportP19以P-糖蛋白（P-gp）为代表。可能量依赖性的将吸收进入细胞内的药物泵出到细胞外；结果：导致药物透膜吸收↓，血药浓度↓；当抑制P-gp表达时，可促进药物的吸收，提高药物的生物利用度；常见的P-gp抑制剂：维拉帕米、地塞米松、环丙沙星、紫杉醇等。第10页，共29页，2023年，2月20日，星期三☆药物转运机制膜动转运membranemobiletransportP18通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。胞饮作用pinocytosis吞噬作用phagocytosis被摄取的药物为液体或溶解；被摄取的药物为固体微粒或大分子物质；膜动转运的特点①细胞膜的形态发生改变；

②整个过程包括入胞作用和出胞作用；

③对一般药物吸收意义不大，仅对蛋白质、多肽、脂溶性维生素、三酰甘油及重金属等有作用。第11页，共29页，2023年，2月20日，星期三药物转运器在载体介质转运中，将具有特定转运功能的一类转运蛋白称为转运器（Transporters）；将转运器中单个的转运蛋白称为转运体（Transporter）.各组织及器官主要的转运器分布图P19转运器内流转运器

Druginfluxtransporters外排转运器

Drugefluxtransporters将药物转运进入细胞，增加细胞内药物的浓度；将药物逆向泵出细胞，降低药物在细胞内的浓度。第12页，共29页，2023年，2月20日，星期三药物转运器药物内流转运器3.葡萄糖转运器P20主要作用为被消化的碳水化合物在小肠转运进入体内。葡萄糖转运器钠离子依赖的继发性主动转运器SGLT非钠离子依赖的促进扩散转运器GLUT第13页，共29页，2023年，2月20日，星期三药物转运器药物外排转运器2.多药耐药相关蛋白P23临床在研究抗肿瘤药物（如多柔比星、紫杉醇、长春碱等）时，发现机体的外排作用会导致肿瘤细胞内药量减少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大幅度降低，这种现象称之为“多药耐药”（Muldrugresistance，MDR）；将参与外排作用的蛋白称为“多药耐药相关蛋白”（Muldrugresistanceprotein，MRP）。迄今为止发现至少有9种MRP，其中MRP2研究最多;MRP2能外排多种化疗药物，且在肿瘤细胞中高度表达，因此也被认为是引起肿瘤细胞多药耐药的原因之一。第14页，共29页，2023年，2月20日，星期三胃肠道的结构与功能P24胃肠道生理和药物吸收P25人体胃肠道解剖图P24小肠表面积增加机制及推测值P26第15页，共29页，2023年，2月20日，星期三影响药物吸收的生理因素P27一、消化系统因素P27二、循环系统因素P30三、疾病因素P32胃的排空及排空速率、食物的性质及组成与胆汁分泌、肠道的蠕动、肠道细菌的作用等；血流与“漏槽状态”、肝脏的“首过效应”、淋巴系统转运及吞噬作用；胃酸分泌失调、腹泻或便秘、器官组织的切除（如胆囊摘除）、肝脏疾病等.第16页，共29页，2023年，2月20日，星期三影响药物吸收的物理化学因素解离度P33构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。Hendreson-Hasselbalch方程式弱酸性药物未解离型药物浓度弱碱性药物解离型药物浓度弱酸性药物虽然在胃中未解离型药物浓度高，但胃粘膜吸收面积小，药物吸收量少；弱碱性药物随着小肠从上至下pH逐渐↑，吸收量↑；解离型药物虽不能通过生物膜吸收，但可通过生物膜含水小孔通道吸收。尽管含水小孔通道吸收作用不强，但是离子型药物吸收的重要途径。第17页，共29页，2023年，2月20日，星期三影响药物吸收的物理化学因素脂溶性P34对弱电解质药物，即使药物100%的未解离，但脂溶性不强，也不可能获得有效的吸收。巴比妥衍生物的油/水分配系数与大鼠胃中的吸收第18页，共29页，2023年，2月20日，星期三影响药物吸收的物理化学因素溶出速率P35在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。口服药物必须溶解（或溶出），才能被上皮细胞膜吸收。因此，药物在胃肠道中的溶出速率直接影响药物的起效时间、药效强度和作用持续时间。Noyes-Whitney方程P35第19页，共29页，2023年，2月20日，星期三影响药物吸收的物理化学因素药物在胃肠道中的稳定性P391.胃肠道pH值对药物的影响2.胃肠道菌群（酶）对药物的降解作用硝酸甘油片和戊四硝酯，口服后，水解失效，疗效很低；阿司匹林的脱乙酰化、水杨酰胺与葡萄糖醛酸的结合、左旋多巴的脱羧反应及蛋白、多肽类药物等的酶解破坏。提高药物在胃肠道中稳定性的方法制成衍生物或前体药物制剂包衣技术青霉素→氨苄青霉素；红霉素→红霉素丙酸酯；肠溶包衣技术。第20页，共29页，2023年，2月20日，星期三剂型因素对药物吸收的影响P39第21页，共29页，2023年，2月20日，星期三口服药物吸收与制剂设计生物药剂学分类系统P47Biopharmaceuticsclassificationsystem，BCS由Amidon于1995年首次提出生物药剂学分类系统的概念；根据药物体外溶解性（solubility）和肠道渗透性（permeability）的高低，将药物分为4类：第22页，共29页，2023年，2月20日，星期三口服药物吸收与制剂设计基于BCS的制剂设计P52Ⅰ型药物溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大

。如葡萄糖、麻黄碱等。只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题，易制成口服制剂

；延长药物在胃肠道内的滞留时间、减少药物在胃肠道中的代谢或降解，可进一步提高药物的生物利用度

；治疗窗窄的药物，应控制其释放速度。第23页，共29页，2023年，2月20日，星期三口服药物吸收与制剂设计基于BCS的制剂设计Ⅱ型药物P52溶解度较低，但渗透率大，药物的溶出是吸收的限速过程

。如布洛芬、红霉素等。如果药物的体内与体外溶出基本相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。提高Ⅱ型药物生物利用度的方法：制成可溶性的盐类、包合物；加入表面活性剂、增加药物表面积；增加药物在胃肠道内的滞留时间。第24页，共29页，2023年，2月20日，星期三口服药物吸收与制剂设计基于BCS的制剂设计Ⅲ型药物P55溶解度较好，但渗透率较低，生物膜是药物吸收的屏障，药物的跨膜转运是吸收的限速过程

。如青霉素、四环素等。可能存在主动转运和特殊转运过程。提高Ⅲ型药物生物利用度的方法：制成前体药物，增加脂溶性，提高跨膜性能；制成微粒给药系统或增加药物在胃肠道中的滞留时间；加入透膜吸收促进剂或抑制药物的代谢和外排。第25页，共29页，2023年，2月20日，星期三口服药物吸收与制剂设计基于BCS的制剂设计Ⅳ型药物P57溶解度和渗透率均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一

。如两性霉素B、甲氨蝶呤等。对于Ⅳ型药物通常考虑采用静脉途径给药；适当改善药物的溶解度和（或）透膜性，在一定程度上也能提高药物的吸收。第26页，共29页，2023年，2月20日，星期三口服药物吸收与制剂设计预测食物与药物的相互作用P59食物对BCS不同类别药物吸收的影响第27页，共29页，2023年，2月20日，星期三口服药物吸收的研究方法与技术P59一、制剂学研究方法崩解时限测定法P59崩解（disintegration）：指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶解成碎粒的过程，用崩解时限来描述。固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂释放和吸收的前提；固体制剂崩解成碎粒后，其有效表面增加，有利于药物的溶解和释放；固体制剂崩解的快慢以及崩解后颗粒的大小均直接影响药物发挥疗效。第28页，共29页，2023年，2