王晓稼现代肿瘤免疫治疗进展与困惑

目录1现代肿瘤免疫学理论动态肿瘤免疫治疗的困惑1肿瘤免疫治疗方法新进展23第一页，共50页。免疫系统第二页，共50页。第三页，共50页。第四页，共50页。第五页，共50页。免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和增值，并杀伤肿瘤细胞。机体抗肿瘤免疫反应概况6血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活（抗原呈递细胞&T细胞）T细胞迁移至肿瘤（细胞毒性T细胞）T细胞浸润肿瘤（细胞毒性T细胞，内皮细胞）识别肿瘤细胞（细胞毒性T细胞，肿瘤细胞）杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递（树突状细胞、抗原呈递细胞）ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.第六页，共50页。T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递肿瘤免疫循环受到正向/负向调节7血管淋巴结肿瘤ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.肿瘤免疫循环第七页，共50页。逃避免疫清除是肿瘤的基本特征持续血管生成侵袭&转移促肿瘤炎症基因组不稳定性和突变

抵抗细胞死亡无限复制逃避免疫清除细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.82011年《Cell》杂志上的一篇经典综述，总结了肿瘤细胞的十大基本特征。第八页，共50页。肿瘤通过多种途径抑制免疫，避免摧毁肿瘤可通过多种细胞因子影响HSCs产生髓源抑制细胞MDSC，MDSC可直接损伤T和NK细胞或诱导抑制免疫应答的Treg产生。对树突状细胞协同刺激功能的损害是另一种肿瘤调节的免疫逃逸机制。9造血干细胞HSC肿瘤树突状细胞DC协同刺激能力受损KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.第九页，共50页。第十页，共50页。肿瘤微环境在免疫抑制中起重要作用11腺苷,代谢干扰，细胞裂解抑制性DCMotzGT,CoukosG.Immunity.2013;39(1):61-73.抑制T细胞激活杀死T细胞肿瘤微环境（肿瘤细胞、成纤维细胞、周细胞）产生的血管生成或免疫抑制因子第十一页，共50页。免疫平衡影响肿瘤结局12肿瘤诱导的免疫抑制作用，包括Treg、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、MDSC和各种细胞因子，例如IL-6和TGF-β等与米娜一系统抗肿瘤作用的平衡影响肿瘤清除或是进展的结局。肿瘤清除肿瘤进展KorangyF,etal.ExpertRevGastroenterolHepatol.2010;4(3):345-53.肿瘤诱导的免疫抑制抗肿瘤免疫作用第十二页，共50页。目录13现代肿瘤免疫学理论动态肿瘤免疫治疗的困惑1肿瘤免疫治疗方法新进展23第十三页，共50页。肿瘤免疫治疗：发展趋势和研究热点14传统疗法手术切除化疗放射治疗小分子靶向药肿瘤靶向单抗靶向疗法免疫疗法调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，杀伤肿瘤细胞发展趋势第十四页，共50页。肿瘤免疫治疗：2011年诺贝尔生理学或医学奖152011年诺贝尔生理学或医学奖：三位科学家因在肿瘤免疫治疗方面的贡献获奖发现树突状细胞及其在获得性免疫中的应用受体和先天性免疫激活方面的发现第十五页，共50页。肿瘤免疫治疗：2013年十大科学突破之首16肿瘤免疫治疗被Science杂志评为2013年度科学突破第十六页，共50页。肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点17血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF过继免疫细胞Anti-PD-L1/PD-1化疗、放疗、小分子靶向疗法肿瘤疫苗IFN-αGM-CSFAnti-CD40TLR拮抗剂ChenDS,MellmanI.Immunity.2013;39(1):1-10.第十七页，共50页。肿瘤免疫治疗方式概况18过继细胞疗法CIK肿瘤浸润淋巴细胞承载肿瘤抗原的DC肿瘤疫苗肿瘤相关抗原抗肿瘤T细胞免疫检查点阻断剂单抗肿瘤单抗非特异性免疫刺激剂胸腺肽α细胞因子干扰素MatsuedaS,GrahamDY.WorldJGastroenterol.2014;20(7):1657-66.第十八页，共50页。肿瘤疫苗19抗肿瘤免疫反应抗原呈递肿瘤疫苗能通过增强肿瘤抗原呈递作用，动员新的T细胞并诱导慢性活化的非保护性CD8+T细胞向健康CD8+T细胞转变，进而产生具有抗肿瘤效应的CTL，以及长寿记忆性CD8+T细胞，以便快速产生新的效应T细胞，防止肿瘤复发。

多种形式的肿瘤疫苗DNARNA重组蛋白肽段肿瘤细胞（死亡/基因修饰）细菌载体病毒载体类病毒颗粒1.PaluckaK,BanchereauJ.Immunity.2013;39(1):38-48.2.MassarelliE,etal.TranslLungCancerRes.2014;3(1):53-63.第十九页，共50页。肿瘤疫苗预防型：HPV治疗型：肿瘤特异性抗原（比如前列腺癌抗原PAP)20第二十页，共50页。黑色素瘤、肺癌、乳腺癌...更多新疫苗正在路上！第二十一页，共50页。肿瘤疫苗难点传染病：源于细菌、病毒的侵入癌症源于自身细胞的突变，免疫系统不能自主识别异常分子，且癌细胞的无限增殖会瓦解免疫系统的防御“通用型”肿瘤特异性抗原：核酸纳米颗粒（Nature）将癌细胞RNA载入脂肪纳米颗粒中，并将这一融合物注入患者体内，通过血液循环渗入免疫系统中，模拟病毒入侵形式诱导肿瘤抗原的产生22第二十二页，共50页。免疫检查点抑制剂T细胞的抗肿瘤反应受到复杂的激活信号和抑制信号（”检查点”）的平衡调控。这些信号受体是免疫治疗的重要潜在靶点。阻断抑制受体是目前的研究热点。23激活受体抑制受体——”免疫检查点”T细胞抗肿瘤活性MellmanI,etal.Nature.2011;480(7378):480-9.激动型单抗阻断型单抗第二十三页，共50页。免疫检查点抑制剂：抗CTLA-4单抗24T细胞激活T细胞激活受抑T细胞激活CTLA-4(又名CD152)是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4参与免疫反应的负调节，与B7分子结合后导致诱导T细胞无反应性。阻断CTLA-4可提高T细胞的抗肿瘤反应，如antiCTLA-4单抗Ipilimumab。ShepherdFA,etal.JThoracOncol.2011;6(10):1763-73.第二十四页，共50页。免疫检查点阻断剂:抗PD-1/PD-L1单抗25SuzanneLouiseTopalian,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr3002^).PD-1主要在激活的T细胞中表达，功能是抑制细胞的激活和作用。肿瘤微环境会诱导T细胞高表达PD-1分子，而肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，抑制T细胞功能。阻断这一通路可以部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。如antiPD-1单抗Nivolumab、pembrolizumab。淋巴结肿瘤Anti-PD-1如：Nivolumab抗原呈递第二十五页，共50页。免疫检查点抑制剂临床疗效免疫检查点抑制剂在恶性黑色素瘤疗效最为突出CTLA-4抗体Ipilimumab

ORR10~20%,3年生存率21%，7年生存期17%，生存曲线5年后进入平台期PD-1抗体Nivolumab

ORR30~40%,3年生存率38%，5年生存期34%，生存曲线3年后进入平台期两种单抗联合用药12周时出现11%-20%CR,1年生存率795,2年生存率64%26第二十六页，共50页。免疫检查点抑制剂治疗的挑战如何寻找CTLA-4/PD-1疗效预测指标如何设定免疫治疗疗效评价标准如何确定肿瘤免疫治疗联合其他治疗的最优策略如何实现个体化的肿瘤免疫治疗27第二十七页，共50页。基因工程修饰的T细胞过继免疫治疗CAR-T/TCR-T技术是从患者体内抽取淋巴细胞，然后用病毒转染一个基因（基因来源于抗体的叫CAR，来源于TCR的叫TCR）进去，该基因编码一个针对特定肿瘤抗原的特异性抗体的识别区，，然后于体外经各种细胞因子或肿瘤特异性抗原活化扩增后再回输至体内。28KalosM,JuneCH.Immunity.2013;39(1):49-60.第二十八页，共50页。CAR-T第二十九页，共50页。第三十页，共50页。第三十一页，共50页。第三十二页，共50页。第三十三页，共50页。第三十四页，共50页。方法第三十五页，共50页。第三十六页，共50页。第三十七页，共50页。第三十八页，共50页。第三十九页，共50页。改进策略-脱靶效应1第四十页，共50页。改进策略-脱靶效应2第四十一页，共50页。第四十二页，共50页。第四十三页，共50页。第四十四页，共50页。目录45现代肿瘤免疫学理论动态肿瘤免疫治疗的困惑1肿瘤免疫治疗方法新进展23第四十五页，共50页。DC-CIK疗法“魏则西事件”后客观评价DC-CIK疗法使用人群的筛选DC-CIK疗法临床试验在美国失败，国内缺乏具体监管46第四十六页，共50页。综合免疫治疗：多种肿瘤免疫治疗方式联合使用47重编程免疫治疗的联用可以形成有效的肿瘤综合免疫疗法。如肿瘤疫苗和检查点阻断剂联合MDSC（肿瘤诱导的髓系抑制性细胞）重编程，将MDSC转变为有效的抗原呈递细胞，改变肿瘤组织免疫抑制微环境。促进T细胞增殖和杀伤肿瘤有效的肿瘤疫苗抑制负向免疫调控vandenBoornJG,HartmannG.Immunity.2013;39(1):27-37.第四十七页，共50页。免疫治疗与传统治疗相结合

48联合使用阻断免疫抑制信号和施加免疫刺激信号的免疫疗法，并和传统治疗方法联合，是改善抗肿瘤疗法反应率，带来持久临床获益的新策略。传统疗法阻断免疫抑制增强免疫刺激化疗CTLA-4肿瘤疫苗放疗PD-1/PD-L1细胞因子手术LAG-3过继免疫细胞靶向治疗TIM-3