特发性间质性肺炎-徐作军

1、MajorIdiopathicInterstitialPneumoniasChronicFibrosingIIPsIdiopathicpulmonaryfibrosis（UIP）Idiopathicnonspecificinterstitialpneumonia（NSIP）Smoking-relatedIIPsRespiratorybronchiolitisinterstitiallungdisease（RBILD）Desquamativeinterstitialpneumonia（DIP）AcuteorSubacuteIIPsAcuteinterstitialpneumonia（AIP）Cryptogenicorganizingpneumonia（COP）

2、RareIdiopathicInterstitialPneumoniasIdiopathiclymphoidinterstitialpneumonia（iLIP）Idiopathicpleuroparenchymalfibroelastosis（iPPFE）3、Unclassifiableidiopathicinterstitialpneumonias特发性间质性肺炎分类(2013)

Rarehistologicpatterns:AFOP、BCIP第一页，共65页。特发性间质性肺炎（IIP）急性/亚急性IP

COP

AIP吸烟相关性IP

DIP

RBILD特发性间质性肺炎的分类(2013年)主要的IIP少见的IIP不能分类的IIP慢性致纤维化性IP

IPF

NSIP特发性淋巴细胞间质性肺炎（iLIP）特发性胸膜肺弹力纤维增生症（iPPFE）由于证据不够下列二个病理类型未被列入疾病分类:急性纤维素性机化性肺炎气道中心性间质性肺炎家族性2-20%,

非家族性80%第二页，共65页。特发性肺纤维化（IPF）定义2011年ATS/ERS/JRS/ALATIPF指南定义：慢性、进行性致纤维化的间质性肺炎，局限于肺部原因不明、主要出现在老年患者表现为劳力性呼吸困难，进行性加重，肺功能恶化，预后差组织病理学和/或影像学HRCT表现为普通型间质性肺炎(UIP)AmJRespirCriCareMed.,2011,187,788-824第三页，共65页。05010015020025030045-5455-6465-7475+MaleFemale02040608010012045-5455-6465-7475+MaleFemalePrevalenceIncidencePer100,000Per100,000

Incidence:>30,000patients/yearPrevalence:>80,000currentpatientsAgeofonset:most40–70yearsTwo-thirds>60yearsoldatpresentationMales>femalesATS/ERS.AmJRespirCritCareMed.2000;161:646-664.RaghuG,etal.AmJRespirCritCareMed.2006;174:810-816.美国流行病学资料第四页，共65页。IPF自然病程2013年9月发布的ATS/ERSIIP新分类共识指出：IPF的自然病程多样性，可以长期稳定，可以快速进行性进展，可以在病程中出现急性加重Raghu,G.etal.AJRCCM.2011,183.788-824.stable第五页，共65页。IPF的发病机制吸烟，环境暴露-粉尘，微生物因素，胃-食管返流微吸入……WynnTA.J.Exp.Med.Vol.2008,No.7,1339-1350.第六页，共65页。IPF/UIPAmJRespirCriCareMed.,2011,187,788-824第七页，共65页。IPF临床表现Subjectedtoexternalreview成人不能解释的劳累型呼吸困难咳嗽双肺底吸气爆裂音（Velcro）杵状指第八页，共65页。IPF诊断标准排除其它已知原因导致的ILD(如：环境和职业导致的肺病，CTD-ILD，和药物性肺病等)。在没有外科肺活检资料条件下，胸部HRCT呈现典型的UIP表现。有外科肺活检资料条件下，胸部HRCT和病理均符合UIP表现。Subjectedtoexternalreview第九页，共65页。DiagnosticalgorithmforIPFSubjectedtoexternalreviewPossibleUIPInconsistentwithUIPUIP/Probable/PossibleUIPNon-classifiablefibrosis第十页，共65页。HRCTcriteriaforUIPpattern

典型UIP

(allfourfeatures)

可能UIP

(allthreefeatures)

不符合UIP

(anyofthesevenfeatures)胸膜下,基底部为主网格状阴影蜂窝伴有或不伴有牵拉性支气管扩张缺少列表中不符合UIP的表现(第三列)胸膜下,基底部为主网格状阴影缺少列表中不符合UIP的表现(第三列)上,中肺野为主支气管血管周围病变明显明显的磨玻璃影较多的小结节影散在的囊性影弥漫性马赛克征/气体分布不均支气管肺段或叶实变第十一页，共65页。DiagnosticalgorithmforIPFSubjectedtoexternalreviewPossibleUIPInconsistentwithUIPUIP/Probable/PossibleUIPNon-classifiablefibrosis第十二页，共65页。UIP的病理学标准明显纤维化/结构破坏,伴或不伴有胸膜下/间隔周围蜂窝样改变肺实质呈现斑片状纤维化出现成纤维母细胞灶缺乏不支持UIP诊断的特征第十三页，共65页。HistopathologicalcriteriaUIP满足所有4条ProbableUIP明显纤维化/结构破坏，伴或不伴蜂窝样改变；缺少斑片受累或成纤维母细胞灶，但不能二者均无；缺乏不支持UIP诊断的特征（非UIP）。或仅有蜂窝样改变（终末期）。PossibleUIP斑片或弥漫肺实质纤维化，伴或不伴肺间质炎症；缺乏典型UIP的其他标准；缺乏不支持UIP诊断的依据（非UIP）。NotUIP(anyofthesix)透明膜形成；机化性肺炎；肉芽肿；远离蜂窝区有明显炎性细胞浸润；显著的气道中心性病变；支持其他诊断的特征第十四页，共65页。CombinationofHRCTandsurgicallungbiopsyforthediagnosisofIPFHRCTPatternSurgicalLungBiopsyPattern(whenperformed)DiagnosisofIPFUIPUIPYESProbableUIPPossibleUIPNon-classifiablefibrosisNotUIPNoSubjectedtoexternalreview第十五页，共65页。CombinationofHRCTandsurgicallungbiopsyforthediagnosisofIPFHRCTPatternSurgicalLungBiopsyPattern(whenperformed)DiagnosisofIPFPossibleUIPUIPYESProbableUIPPossibleUIPProbable††Non-classifiablefibrosisNotUIPNoSubjectedtoexternalreview††Multidisciplinarydiscussion:samplingerroronSLB? adequateHRCT?第十六页，共65页。HRCTPattern

SurgicalLungBiopsyPattern(whenperformed)

DiagnosisofIPFInconsistentwithUIPUIPPossible††ProbableUIPNoPossibleUIPNon-classifiablefibrosisNotUIPCombinationofHRCTandsurgicallungbiopsyforthediagnosisofIPFSubjectedtoexternalreview††Multidisciplinarydiscussion:samplingerroronSLB? adequateHRCT?第十七页，共65页。关于IPF诊断的一些建议IPF诊断的正确性随着C-P-R专家进行MDD而逐渐增加。年轻的患者，尤其是女性，CTD相关的临床和血清学阳性表现会随着病情发展逐渐显现，而在起病初可能阴性，因此对50岁以下患者应高度怀疑结缔组织病。IPF患者大多数不需要进行TBLB和BAL检查，少数不典型的患者行TBLB和BAL检查的目的主要是排除其他疾病，对UIP的诊断帮助不大。即便患者缺乏相关临床表现，也应常规进行结缔组织病血清学检查，并且应该在随访过程中经常复查，一旦发现异常则应更改诊断。关于多学科专家讨论（multidisciplinaryDiscussion，MDD）：许多机构不可能做到正规的MDD，但至少应进行口头交流。第十八页，共65页。IPF急性加重的诊断标准：1个月内出现不能解释的呼吸困难加重；存在低氧血症的客观证据；影像学表现为新近出现的肺部浸润影；除外其他诊断（如感染、肺栓塞、气胸或心衰）。第十九页，共65页。TimeFirstIPFdecade

(n=114)已完成的RCT临床研究SecondIPFdecade

(n=7,040)King‘11Richeldi‘11King‘09Raghu‘04Demedts‘05Azuma‘05Ziesche‘99Douglas‘98Raghu‘91Johnson‘89King‘08Noble‘10Noble‘10Taniguchi‘10Daniels‘10Raghu‘08Kubo‘05STEPIPFnet‘10ACE-IPF‘12PANTHER‘12ARTEMIS-IPF‘12Richeldi

‘14Raghu‘14King‘14第二十页，共65页。已完成的IPF临床试验研究药物发表时间试验名称研究设计入组患者数结果N-乙酰半胱氨酸2005IFIGENIAIII182+IFN-r2004RaghuIII330-IFN-r2009INSPIREIII826-西地那非2010STEP-IPFIII180-波生坦2008BUILD-1III158-波生坦2011BUILD-3III616-安立生坦2013ARTEMIS-IPFIII492-马西替坦2013MUSIC-IPFII178-伊马替尼2010DanielsII119-尼达尼布2011TOMORROWII423+尼达尼布2014INPULSISIII1066+华法令2012ACE-IPFIII145-吡非尼酮2010TANIGUCHIIII275+吡非尼酮2011CAPACITY1III435+吡非尼酮2011CAPACITY2III344-吡非尼酮2014ASCENDIII555+NAC2014PANTHER-IPFIII266-泼尼松+硫唑嘌呤+NAC2012PANTHER-IPFIII155-复方磺胺甲恶唑2013ShulginaII118-依维莫斯2011MaloufII89-依那西普2008RaghuII88-第二十一页，共65页。2011年IPF指南

基于循证医学的治疗推荐

强弱推荐长期氧疗（静息状态下有低氧血症的患者）

糖皮质激素治疗急性加重的患者肺移植（合适的患者）处理无症状胃食管返流肺康复训练不推荐单用糖皮质激素糖皮质激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤秋水仙碱单用N-乙酰半胱氨酸环孢素A抗凝药物糖皮质激素联合免疫抑制剂吡非尼酮γ-干扰素波生坦肺动脉高压（IPF引起）依那西普机械通气（IPF引起呼吸衰竭）（2010年5月30日前文献证据）AmJRespirCritCareMed2011.183：788–824第二十二页，共65页。2011年IPF指南

基于循证医学的治疗推荐

强弱推荐长期氧疗（静息状态下有低氧血症的患者）

糖皮质激素治疗急性加重的患者肺移植（合适的患者）处理无症状胃食管返流肺康复训练不推荐单用糖皮质激素糖皮质激素＋N-乙酰半胱氨酸＋硫唑嘌呤秋水仙碱单用N-乙酰半胱氨酸环孢素A抗凝药物糖皮质激素联合免疫抑制剂吡非尼酮γ-干扰素波生坦肺动脉高压（IPF引起）依那西普机械通气（IPF引起呼吸衰竭）（2010年5月30日前文献证据）AmJRespirCritCareMed2011.183：788–824第二十三页，共65页。非特异性间质性肺炎（NSIP）NSIP由Katzenstein等1994年首次报道，当时他发现有一组病人在临床上与特发性间质性肺炎（IIP）相似，而在病理组织学上不同于寻常性间质性肺炎（UIP），也不像其他类型的IIP，如DIP、LIP、AIP等的病理表现，因此提出将这组病人称之为非特异性间质性肺炎（NSIP）。第二十四页，共65页。病理根据细胞成分和纤维化成分可分为3个亚组：Ⅰ组以间质性炎症（细胞型）为主，Ⅱ组兼有炎症和纤维化，Ⅲ组以纤维化为主。第二十五页，共65页。影像学双肺磨玻璃样影，呈片状分布，多见于胸膜下区域，常伴小片实变影可见不规则线状影及牵引性支气管扩张即使蜂窝样变，其所占总体病变的比例也很小伴蜂窝样变的患者在组织学上以第三组（纤维化型）病人为主第二十六页，共65页。临床表现NSIP的临床表现差异加大，平均发病年龄比IPF患者年轻10岁以上，与IPF不同可发生于儿童。无性别差异，与吸烟无关。发病通常呈渐进性，少数患者为亚急性表现。有报道确诊前症状持续的中位时间约12个月左右，也可短至6个月或长至3年。呼吸困难、咳嗽和乏力是常见的症状，几乎半数患者有体重减轻的表现。仅少数患者出现全身症状如发热，10%～35%的患者有杵状指。爆裂音起初以双下肺为著，但可能逐渐扩展。某些患者可闻及吸气性哮鸣音。第二十七页，共65页。辅助检查肺功能超过90%的患者表现为限制性通气功能障碍，少数有轻度的气流受限，所有患者均有肺弥散功能的降低。支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗液的特点

与寻常型间质性肺炎不同，大约50%的病例淋巴细胞比例增高，支气管肺泡灌洗液T淋巴细胞亚群分析，CD4／CD8有明显倒置，有些患者中性粒细胞和/或嗜酸性粒细胞数目也有增加。第二十八页，共65页。诊断、治疗及预后诊断：需要依靠病理。治疗：糖皮质激素为首选，可以联合免疫抑制剂。预后：相对较好，平均死亡率为16％，优于UIP，5年存活率90％，10年存活率为35％，某些患者几乎能完全缓解，但可能复发，少数患者病情进展甚至死亡。第二十九页，共65页。隐源性机化性肺炎

隐源性机化性肺炎是一组原因不明的少见疾病。其相应的临床－放射－病理学定义是指没有明确的致病原（如感染）或其他临床伴随疾病（如结缔组织疾病）情况下出现的机化性肺炎

第三十页，共65页。病理肺泡间隔增宽，炎症细胞浸润。肺泡腔内肉芽组织增生，可见纤维母细胞和肌纤维母细胞和松散的结缔组织。细支气管内也可见肉芽组织。第三十一页，共65页。临床表现COP发病率男女基本相等，年龄在50-60岁之间。亚急性起病，表现为发热、刺激性咳嗽乏力，食欲减低和体重下降。咯血、咯痰，胸痛，关节痛，夜间盗汗不常见。气短的症状较轻。上述临床症状在数周内进展。体检时可发现散在的湿性罗音。第三十二页，共65页。实验室检查外周血白细胞总数正常，中性粒细胞可轻度增高BALF细胞分类中淋巴细胞（41-59%）和中性粒细胞（5-12%）增高，嗜酸性细胞也可增高，CD4与CD8比值明显降低血沉和C－反应蛋白明显增高肺功能有轻至中度限制性通气功能障碍，CO弥散率降低第三十三页，共65页。影像学表现多发性片状肺泡渗出，实变（支气管充气征）磨玻璃样变分布在周边部及双肺游走性第三十四页，共65页。诊断

临床表现胸部影像学病理学临床拟诊确诊第三十五页，共65页。鉴别诊断

需排除各种继发性机化性肺炎：（1）包括细菌、真菌、病毒感染后引起的机化性肺炎（2）除外药物因素引起的机化性肺炎，常见药物有安碘酮，博来霉素，金制剂等（3）在血管炎如Wegener肉芽肿等结缔组织病；间质性肺炎，如NSIP中也可见到机化性肺炎样改变；某些肿瘤周边部位，如淋巴瘤。第三十六页，共65页。治疗及预后糖皮质激素是目前治疗COP的主要药物，起始剂量，2-4周后减量。总疗程在6-12月。激素减量或停药过快会复发。第三十七页，共65页。急性间质性肺炎(一)1944年，Hamman-Rich发表了一组不明病因的急性进展的肺纤维化病例，并命名为“特发性肺纤维化(IdiopathicPulmonaryFibrosis-IPF)”1975年Liebow对IPF行进一步分类：

UsualInterstitialPneumonia(UIP)

DesquamativeInterstitialPneumonia(DIP)

BronchiolitisObliteranswithInterstitialPneumonia(BOOP)

LymphoidInterstitialPneumonia(LIP)

GiantCellInterstitialPneumonia(GIP)

第三十八页，共65页。急性间质性肺炎（二）1986年，Katzenstein和Myers提出了“急性间质性肺炎(AIP)”这一独立的名词。Olson等人进一步证实了其正确性，并认为AIP=Hamman-RichSyndrome2000年，ATS/ERS明确认定，AIP与IPF是完全不同的疾病。

病因不清、起病突然、病理为弥散性的肺泡损害(DAD)第三十九页，共65页。临床表现起病突然，进展迅速，快速发展为呼吸功能衰竭，存活时间短，大部分在1—2月内死亡，死亡率为78%。发病年龄7—83岁，平均49岁。大多数患者既往体健；绝大多数在起病初期有类似上呼吸道感染的症状。实验室检查不具有特异性。第四十页，共65页。AIP病理广泛分布的、表现均一的肺损伤肺泡通常变形甚至塌陷间质广泛增厚：水肿、炎性细胞浸润、纤维母细胞增殖、胶原纤维沉积炎性细胞以单个核细胞为主类似于UIP中的纤维母细胞灶的胶原束由间质突入肺泡腔肺泡内，Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、可见残存的透明膜晚期为蜂窝肺第四十一页，共65页。推荐的AIP的诊断标准60天内有急性下呼吸道疾病影像学为弥散的双肺浸润肺活检显示为机化性或增殖性的弥散性肺泡损害缺乏病因，诸如：感染、SIRS、中毒、结缔组织病、既往的肺间质病既往胸片正常第四十二页，共65页。AIP第四十三页，共65页。治疗原则：早期、大量、长期使用激素和免疫抑制剂

冲击治疗：甲基强的松龙500—1000mg/d×3—5d;可以联合CTX800-1000mg/日，静脉点滴第四十四页，共65页。呼吸性细支气管：一种来自于重度吸烟者的肺组织的组织病理学诊断。在临床上，RB病人多是无症状的。1974年，Niewoehner等首先描述了上述病理表现：色素沉着的肺泡巨噬细胞（AM）沉积于呼吸性细支气管和邻近肺泡，伴特异性的细支气管旁炎症和纤维化。呼吸性细支气管炎伴间质性肺病第四十五页，共65页。1987年，Myers等发现了6位具有双肺爆裂音、限制性通气功能障碍和影像为肺间质改变的重度吸烟的病人。终末细支气管内及旁存在大量的成簇的AM，病变周围的肺泡壁增厚伴轻度炎性细胞浸润。RBILD是一种在组织病理学上与吸烟相关的RB无差异，而在临床上表现为具有限制性通气功能障碍的与吸烟相关的间质性肺病。呼吸性细支气管炎伴间质性肺病第四十六页，共65页。RB和RBILD的病理主要表现是呼吸性细支气管内大量的AM聚集；慢性炎性细胞对细支气管和肺泡壁的浸润。AM具有特异性的毛玻璃样的嗜酸性胞质—光镜下呈棕色和细小的颗粒样色素沉积—被认为是吸烟的后果。细支气管周围的肺泡壁因纤维母细胞和胶原的沉积而增厚。受累区域远端的肺实质可以由过度通气甚至肺气肿的表现。细支气管外周至肺泡壁的纤维化损伤以及炎性细胞浸润的程度，RBILD要普遍重于RB。第四十七页，共65页。临床表现症状：在RBILD中，主要表现为隐匿起病的运动后气短，干咳；此外还可有胸痛、体重下降、乏力等。体征：多可见双侧吸气末的爆裂音，但杵状指罕见。肺功能：RBILD的肺功能总体上是混合性通气功能障碍，但以限制性为主、伴弥散功能障碍。BALF：发现具有棕色色素沉着的AM。可见少量的中性粒细胞，但嗜酸和淋巴细胞不会出现。第四十八页，共65页。RBILD的影像学20%的病人X线表现为正常；50%可有弥散对称的网状结节伴磨玻璃样变。HRCT最常见的表现为不同程度的斑片状阴影、磨玻璃样改变和小叶中央型结节。第四十九页，共65页。治疗对RBILD首先应戒烟。由于病例数目太少，糖皮质激素的疗效无法肯定。对肺功能进行性加重的患者可考虑予强的松30-40mg/天×1月。第五十页，共65页。脱屑性间质性肺炎与吸烟的关系大部分病人与吸烟有关。尘肺、免疫系统疾病、药物反应亦可引起本病。弥漫的肺泡间隔增宽，肺泡Ⅱ型上皮细胞增生，肺泡内AM的聚集。AM的分布是弥散的，不以支气管中央分布。但是AM仍然具有与RB和RBILD相同的色素。第五十一页，共65页。临床表现主要表现为隐匿起病的运动后气短，干咳；此外还可有胸痛、体重下降、乏力等。多可见双侧吸气末的爆裂音，但杵状指罕见。肺功能：限制性通气功能和弥散功能障碍，伴低氧血症。BALF：发现淋巴中性粒细胞明显增多，亦可见嗜酸粒细胞。第五十二页，共65页。影像学3%-22%的病人，其胸部X线正常。HRCT最主要为磨玻璃样改变。累及下肺。的有73%，累及上肺的有82%；59%位于肺外周。59%有不规则的线状、网状影，多局限在肺底30%病人可见类似蜂窝样变的小囊状影分布于磨玻璃样变区内，占总体病变的10%不引起支气管和肺血管纹理走行的改变第五十三页，共65页。治疗强的松40-60mg/天×4-6周,根据反应逐渐减量并持续6-9个月。第五十四页，共65页。1969年Liebow和Carrington用来描述肺弥漫性淋巴细胞的间质性浸润。2012年ATS/ERS将特发性LIP划归为少见的间质性肺炎。临床上大多数LIP为继发性，如血液系统肿瘤、病毒等，LIP属于淋巴增殖性疾病。（鉴别诊断）淋巴细胞性间质性肺炎第五十五页，共65页。临床表现多为女性，平均年龄50岁。呼吸困难、咳嗽、胸痛，偶有咯血；消瘦、发热、关节疼痛。常合并免疫球蛋白异常。肺功能为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。第五十六页，共65页。LIP病理弥漫性肺间质的致密的淋巴细胞浸润，支气管周围轻微的受累。间质纤维化很少见。第五十七页，共65页。影像学X线为特异性的网