特殊人群临床药理学研究

新药上市后的应用性研究阶段四期临床试验考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系。改进给药剂量，进一步确定最佳用药方案。2第一页，共29页。

药物治疗的特殊人群与普通人群

普通人群：新药上市前临床试验的主选受试对象(18-65岁，非孕妇、非哺乳期，无严重肝肾功能不良）。

特殊人群：少儿、老人（>65岁）；孕妇、哺乳妇；肝、肾功能严重不良等。

3第二页，共29页。创新药上市前临床试验的局限性

受试对象以普通人群为主，病情相对单一，无特殊人群的有效性、安全性评价信息。新药上市后临床应用安全性的潜在问题。4第三页，共29页。

临床药源性危害的来源药物已知不良反应不可避免可避免用药错误药品质量问题可预防的药品不良事件对患者的伤害（致伤残或死亡）未知因素：非预期不良反应非临床适应症患者的应用未试验人群的应用5第四页，共29页。

新药临床药代动力学（PK）研究的整体概念健康人单次用药或多次用药的PK（一期）进食对健康人单次用药PK的影响（一期）临床有效血药浓度范围的确定（二、三期）少儿和老年人药代动力学特征（四期）肝功能不全对PK的影响（四期）肾功能不全对PK的影响（四期）药物相互作用对PK的影响（四期）孕妇的PK特征（四期）药物PK的种族差异（四期）6第五页，共29页。肝功能不全对药物PK的影响（1）7对口服药物生物利用度（F）的影响首过效应强的药物如propranolol、prazosin、praziquantel、chlorpromazine等。在肝功能不全时，肝对药物代谢的消除率（CL)降低,首过效应减弱，药物F值提高。导致药物作用或不良反应增强。第六页，共29页。肝硬化对药物生物利用度的影响AbsoluteBioavailability(%)RelativeexposureCirrhotics/controlivoralControlCirrhoticsMeperidine48871.63.1Pentazocine18682.08.3Propranolol38541.52.08第七页，共29页。肝功能不全对药物PK的影响（2）对药物分布的影响—改变药物血浆蛋白的结合率（PB）肝功能不全→血浆白蛋白浓度↓（低蛋白血症）。蛋白结合型药物↓，游离型药物↑。9例：急性肝炎对药物血浆蛋白结合率影响

游离型药物发病期治疗后Phenytoin0.126a0.099Tolbutamide0.087a0.068ap<0.05发病期与治疗后比较第八页，共29页。肝功能不全对药物PK的影响（3）对药物分布的影响—内源性蛋白结合因子增多慢性肝病时，血中游离脂肪酸↑，可与弱酸性药物如acetylsalicylicacid或phenobarbital等竞争蛋白结合点，导致药物游离型↑

，药物作用↑

，不良反应↑

。故应降低弱酸药物临床剂量。—分布容积（Vd)增大:药物PB↓，Vd↑,作用增强，毒性↑10第九页，共29页。肝功能不全对药物PK的影响（4）11肝损害时，肝药酶系统（CYP，乙酰转移酶、磺基转移酶、谷胱甘肽转移酶）活性↓

—经肝摄取代谢的药物，药物代谢速率↓，血中原形药↑。

—非经肝摄取代谢的药物，受影响较少；—经肝代谢活化的药物，临床疗效减弱。

对药物代谢的影响

第十页，共29页。

12慢性肝纤维化对CYP活性的影响肝药酶代表底物降低程度（%）CYP1A2Theophylline↓71%(P<0.05)CYP2C19Omeprazole↓43%CYP2E1Acetaminophen↓19%CYP3AMidazolam↓75%(P<0.05)肝功能不全对药物PK的影响（5）第十一页，共29页。

13慢性肝纤维化对药物消除率的影响(A)AnalgesicDrugsCleaerancefuMorphine↓59%Meperidine↓46%Pentazocine↓50%CardiovasculardrugsPropafenone↓24%↑213%

Verapamil↓51%—

Nifedipine↓60%↑93%肝功能不全对药物PK的影响（6）第十二页，共29页。14慢性肝纤维化对药物消除率的影响（B）CardiovascularDrugsCleaerancefuNitrendipine↓60%

↑93%Nisoldipine↓42%↑43%Losartan↓50%OtherOmeprazole↓89%

Tacrolimus↓72%肝功能不全对药物PK的影响（7）第十三页，共29页。对药物排泄的影响肝功能不全对药物PK的影响（6）药物经胆汁排泄（如利福平、红霉素、四环素等）。在慢性肝受损时，胆汁分泌障碍，药物排出受阻，可能导致药物血浓度↑。15第十四页，共29页。16肝功能不全对药物PK的影响（7）肝功能不全时，对药物PK全过程有不同程度影响。具体影响程度，取决于肝功能受损程度及药物本身特性。认识肝功能改变对药物PK/PD的影响规律，是临床合理用药的基础。第十五页，共29页。药物对肝脏功能的损害17部分药物或其代谢物可能损害肝脏功能。常见损肝药物：抗生素（氯霉素、林可霉素、红霉素、四环素、利福平），解热镇痛药（对乙酰氨基酚、保泰松）抗结核病药（异烟肼、吡嗪酰胺）等。药物性肝损害：肝细胞型；淤胆型。第十六页，共29页。药源性肝损害的发病机制（1）特异体质反应性肝损害（氯丙嗪、磺胺、红霉素）；药物+抗原或半抗原激活细胞免疫和体液免疫→损害肝脏（胆汁淤积、肝细胞坏死）。药物毒性所致肝损害—直接肝毒性：药物干扰肝细胞功能和结构。如大剂量对乙酰氨基酚。—间接肝毒性：干扰胆汁分泌、干扰肝细胞摄取血中胆汁成分。如氯丙嗪。18第十七页，共29页。药源性肝损害的类型特异体质反应性中毒性发生率低高剂量依赖性无有潜伏期较长(1～

4周）短可预测性难预测可预测免疫异常指征有无肝外损害有无代表药物磺胺对乙酰氨基酚19第十八页，共29页。肝功能不全患者的用药问题慎用有肝毒性的药物；药物治疗期间，定期监测肝功能，及时发现可能的肝损害；熟悉药物的临床药代动力学特征。熟悉药物在肝功能不全时的代谢变化规律。肝摄取率高的药物，应减量使用。20第十九页，共29页。肝功能不全患者抗菌药物的应用要点一般不用经肝胆代谢、排泄或肝毒性大的抗菌药物，如大环内酯类、利福平类、四环素类及磺胺类。同时经肝代谢和经肾排泄药物，如半合成青霉素类、头孢霉素类、喹诺酮类.使用时适当减量并监测肝功能。以原型经肾排泄的药物，如天然青霉素、氨基苷类、头孢他定、万古霉素，可按正常剂量使用。21第二十页，共29页。肾功能与药物清除率（1）药物清除率决定因素：肾功能状况、药物的清除特征。药物经肾清除的程度分类

A主要以原型从肾排出的药物：地高辛氨基苷类四环素类青霉素头孢菌素类利尿药B主要以活性代谢物经肾排出的药物：地西泮利福平异烟肼奎尼丁

22第二十一页，共29页。23肾功能与药物清除率（2）c.主要以无活性代谢物经肾排出的药物，普萘洛尔硝酸甘油红霉素氯霉素硝苯地平d.主要通过肾外途径排泄的药物，如胺碘酮。第二十二页，共29页。A、B类药需减量或延长给药间隔一般先给正常首量，继给较小维持量。肾衰时药物维持量=肾功不全患者的用药剂量调整24。有利较长时间维持有效血浓.当肾衰时血清肌酐浓度>10mg/dl时,已不适用此法。延长给药间隔时间肾衰患者给药间期=肾衰时血清肌酐浓度正常剂量×

1.31.3即正常血清肌酐浓度（mg/dl）肾衰时血清肌酐浓度正常血清肌酐浓度×正常给药间期第二十三页，共29页。剂量调整系数F=肾功不全患者的用药剂量调整系数251Fu=药物经肾以原形从尿排出%Ki相对肾功能：患者肌酐清除率与正常肌酐清除率（90ml/min）的比值。正常剂量F肾衰时给药间期=F×正常给药间期=肾衰时药物维持量=Fu（Ki-1）+1第二十四页，共29页。肌酐清除率的计算(140-年龄）×体重（kg)72×血清cr（mg/dl）女性须加乘0.8526按CLcr,简易推算剂量CLcr40~60ml/min，用正常量75%~100%；CLcr10~39ml/min，用正常量50%~74%；CLcr<10ml/min，用正常量25%~49%。CLcr(ml/min)=第二十五页，共29页。

引起肾功能损伤的常见药物抗菌药物：氨基苷类、磺胺类、喹诺酮类非甾体抗炎药：吲哚美辛、羟基保泰松、布洛芬等。造影剂：碘吡啦啥、醋碘苯酸、胆影葡胺。利尿药：噻嗪类、襻利尿药、留钾类;中药—关木通（马兜铃酸，AA,致马兜铃酸肾病(AAN）。27第二十六页，共29页。

药物性肾功损害的机理直接肾毒性:氨基苷类、头孢菌素