武汉轻工大学生工生物药剂学与药物动力学串讲

本章内容1生物药剂学的定义2药物的体内过程3生物药剂学的研究内容4生物药剂学的发展5生物药剂学和相关学科的关系第一页，共183页。本章要求掌握内容：生物药剂学的定义生物药剂学的研究内容

剂型因素的含义

生物因素的含义

生物药剂学分类系统生物药剂学研究在新药开发中的作用第二页，共183页。1生物药剂学的定义研究药物及其剂型在体内的吸收分布代谢排泄过程阐明药物的剂型因素、生物因素与药效之间的关系研究药物在体内的安全性和有效性

第三页，共183页。剂型因素（广义）化学性质

不同的盐、酯、络合物或前体药物等。物理性质粒子大小晶型晶癖*溶解度溶出速度第四页，共183页。剂型因素（广义）化学性质物理性质剂型及用药方法：不同剂型、给药途径。第五页，共183页。给药途径剂量(mg)作用开始时间(min)血药浓度达峰时间(min)作用持续时间(h)适应症和特点舌下片0.5～0.62～54～80.17～0.75急救。起效快，时间短气雾剂0.5~10.51～50.1～0.5急救。高效、快速注射剂5～20μg/min即刻缓解心肌梗死及心绞痛和心脏外科手术期间控制血压颊含片1～32～54～100.5～5急救和预防口服片6.5～19.220～4545～1202～6治疗及预防。作用时间长软膏（2%）16～6030～1203～8预防。方便，剂量不准确经皮给药系统10～2530～6060～18024预防慢性心绞痛。药效慢稳久方便硝酸甘油剂型因素对药效的影响

第六页，共183页。剂型因素（广义）化学性质物理性质剂型及用药方法制剂处方中辅料的性质与用量：影响药物吸收状况。处方中药物的配伍和相互作用：影响药效。制剂工艺过程、操作条件及贮存条件：影响药物稳定性。第七页，共183页。生物因素种族差异性别差异年龄差异生理和病理条件的差异：生理节律、妊娠期、各种疾病等因素能引起药物体内过程的变化。遗传因素：药物代谢酶有比较大的个体差异。第八页，共183页。2第九页，共183页。基本概念吸收：药物从用药部位向体循环转运的过程。分布：指进入体循环的药物随血液向组织、脏器及体液的转运过程。代谢：在酶的参与下发生的结构转变，又称生物转化。排泄：指药物或代谢物排出体外的过程。第十页，共183页。术语区别第十一页，共183页。3生物药剂学的研究内容3.1

研究药物的理化性质与体內转运的关系

溶解度、分配系数-------------渗透速率粒径、晶型、晶癖-------------溶出和释放稳定性-------------代谢第十二页，共183页。溶解度溶出速率不好慢筛选合适的盐筛选不同的晶型改善化合物结构微粉化包合物固体分散体好快透过性P-糖蛋白底物不好好相互作用无影响增加脂溶性改善化合物结构加入P-糖蛋白抑制剂胃中稳定性稳定代谢稳定性肠代谢肝脏代谢不稳定以处方保护药物筛选更加稳定的药物不稳定研究代谢产物改善化合物结构生物利用度好代谢稳定图1-2根据药物理化性质与体内过程优化制剂设计示意图第十三页，共183页。3.2

研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响剂型-----吸收过程------生物利用度制剂处方-------溶出速率、稳定性--生物利用度制剂工艺第十四页，共183页。3.3

根据机体的生理功能设计缓控释制剂胃漂浮制剂结肠定位给药根据消化道各pH值，药物转运时间、酶与细菌对药物及辅料的作用，设计胃肠道给药系统

第十五页，共183页。3.4研究微粒给药系统在血液循环中的命运为靶向给药系统设计奠定基础

长循环脂质体DoxorubicinLipidMembrane(Phospholipid+Cholesterol)PolyethyleneGlycol85~100nm第十六页，共183页。3.5研究新的给药途径与给药方法

第十七页，共183页。给药途径剂量(mg)作用开始时间(min)血药浓度达峰时间(min)作用持续时间(h)适应症和特点舌下片0.5～0.62～54～80.17～0.75急救。起效快，时间短气雾剂0.5~10.51～50.1～0.5急救。高效、快速注射剂5～20μg/min即刻缓解心肌梗死及心绞痛和心脏外科手术期间控制血压颊含片1～32～54～100.5～5急救和预防口服片6.5～19.220～4545～1202～6治疗及预防。作用时间长软膏（2%）16～6030～1203～8预防。方便，剂量不准确经皮给药系统10～2530～6060～18024预防慢性心绞痛。药效慢稳久方便硝酸甘油剂型因素对药效的影响

第十八页，共183页。3.6研究中药制剂的溶出度和生物利用度第十九页，共183页。研究溶出速率测定方法

如改进溶出度测定装置、溶出介质等实验条件建立各种新给药途径体外实验方法建立模拟体内吸收的体外模型

如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性3.7研究生物药剂学的研究方法第二十页，共183页。4.1生物药剂学分类系统II

溶解度不好透过性好III溶解度好透过性不好I

溶解度好透过性好IV

溶解度不好透过性不好透过性溶解度低低高高4生物药剂学的发展第二十一页，共183页。“Theruleoffive”：当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合物在小肠中的吸收就差：分子量大于500；氢键给体数大于5个；氢键受体数大于10个；logP值大于5.04.2药物的吸收预测药物在正辛醇和水中的分配系数的对数值第二十二页，共183页。4.3多肽及蛋白类药物非注射给药研究传统给药方式：注射途径给药

缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差第二十三页，共183页。4.3多肽及蛋白类药物非注射给药研究非注射给药途径的新剂型：口服给药新剂型非胃肠道黏膜给药系统（口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直肠黏膜给药、眼黏膜给药等）肺内给药系统透皮给药系统皮下埋植系统新剂型缺陷：生物利用度仍然较低研究重点内容：提高多肽的生物膜透过性和抵抗酶降解。第二十四页，共183页。晶癖指特定晶体品种在常规外界条件下在自发生长进程中在晶体外形上表现出来的一种结晶习性或惯态。食盐或天然盐湖中的NaCl的晶癖是立方体，但水溶液加入尿素杂质可使食盐生长出正八面体的外形。第二十五页，共183页。制药工程教研室生物药剂学与药物动力学（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第二章口服药物的吸收第二十六页，共183页。第一章测验什么是生物药剂学？什么是剂型因素？什么是生物因素？药物的体内过程有哪些？什么是吸收？什么是生物药剂学分类系统？第二十七页，共183页。本章内容1药物的膜转运与胃肠道吸收2影响药物吸收的生理因素3影响药物吸收的物理化学因素4剂型因素对药物吸收的影响5口服药物吸收与制剂设计第二十八页，共183页。本章要求掌握内容：膜转运的机制和特点胃肠道的结构与药物吸收及其吸收机制生理因素对口服药物吸收的影响理化因素对口服药物吸收的影响剂型因素对口服药物吸收的影响提高生物药剂学分类系统各型药物的生物利用度的方法促进药物吸收的方法设计缓控释系统应考虑的因素口服结肠迟释剂的类型及设计依据熟悉：生物的组成和性质、膜转动的途径了解：生物膜结构三模型

、PH分配假说第二十九页，共183页。1.1

生物膜结构与性质

生物膜的结构细胞膜：膜脂、蛋白质和少量糖类组成。

膜脂：磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。第三十页，共183页。图2-1

上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图第三十一页，共183页。

生物膜性质(1)

流动性：构成的脂质分子层是液态的(2)不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。(3)半透性：某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。第三十二页，共183页。

膜转运途径(1)细胞通道转运-----药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。-----这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。(2)细胞旁路通道转运------是指经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。------小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。第三十三页，共183页。图2-2

药物跨膜转运机制示意图1.2

药物转运机制第三十四页，共183页。是指药物从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程（1）单纯扩散属于一级速率过程，服从Fick’s扩散定律

被动转运（2）膜孔转运（poretransport）：药物通过含水小孔转运的过程。

上皮细胞膜上有约0.4～0.8nm大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收通道。

膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子（如钙离子），排斥阳离子，阴离子药物容易通过。

第三十五页，共183页。-------药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运。

-------不需要载体，膜对药物无特殊选择性。

-------不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响。

-------不存在转运饱和现象-------不存在同类物竞争抑制现象。

被动转运的特点是：第三十六页，共183页。借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜（2）主动转运借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运1.2.2载体媒介转运（1）促进扩散指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程(不耗能）。——被动转运的一种

例：甲氨喋呤进入白细胞第三十七页，共183页。主动转运的特点有：-------逆浓度梯度转运------耗能，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；------需要载体，载体物质通常与药物有高度的选择性；------主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，当药物浓度较高时，转运可出现饱和现象；------结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运和吸收；------受代谢抑制剂的影响------有结构特异性和部位特异性第三十八页，共183页。载体：

离子泵：

Na-K-ATP

Ca2+泵

I2泵

药物溢出泵：P-糖蛋白：可将细胞内药物泵出到细胞外。

第三十九页，共183页。1.2.3膜动转运

是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入胞内或释放到细胞外的转运过程。入胞作用（endocytosis）出胞作用（exocytosis）

胞饮作用：摄取的药物为溶解物或液体

吞噬作用：摄取的物质为大分子或颗粒状物

第四十页，共183页。第四十一页，共183页。表2-1胃肠道生理和药物吸收部位pH长度（cm）表面积转运时间胃

1～4－小0.5~3(hr)十二指肠

4～620～30较大6(sec)空肠

6～7150～250很大

1.5~7（hr）回肠

6.5～7.5200～350很大直肠

6.1~7.590～150较小14~80(hr)第四十二页，共183页。第四十三页，共183页。第二章测验2影响药物吸收的理化因素有哪些？剂型因素对口服药物吸收的影响有哪些？I型药物如何提高生物利用度？II型药物如何提高生物利用度？III型药物如何提高生物利用度？促进药物吸收的方法有哪些？第四十四页，共183页。5口服药物吸收与制剂设计5.1药物的吸收特征与制剂设计表药物的生物药剂学分类第四十五页，共183页。Ⅰ型药物吸收好，通常无生物利用度问题，易于制成口服制剂。进一步改善溶解度对药物的吸收影响不大。但延长药物在胃肠道的滞留时间（胃肠道黏附剂）减少药物在胃肠道的代谢和降解（定位释药制剂、包衣、加入代谢酶抑制剂）可进一步提高药物的生物利用度。第四十六页，共183页。Ⅱ型药物溶解度低，溶出是吸收的限速过程给药剂量小，可通过增加溶解性改善药物吸收如给药剂量大，可通过减小药物粒径的方法促进药物吸收成盐制成无定型药物加入表面活性剂、增加药物的表面积制成包合物等。第四十七页，共183页。Ⅲ型药物渗透性低，药物的跨膜转运是吸收的限速过程。影响药物吸收的主要因素有：分子量、脂溶性、Pgp泵和肝药酶等。方法：制成微粒给药系统制成生物黏附制剂胃内漂浮片前体药改善脂溶性抑制药物外排和代谢使用透膜吸收促进剂第四十八页，共183页。生物药剂学与药物动力学（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第三章非口服给药的吸收49第四十九页，共183页。非口服给药的途径注射给药经皮给药粘膜给药肺部口腔鼻腔眼部直肠阴道50第五十页，共183页。本章内容1注射给药的吸收2经皮给药的吸收3口腔粘膜给药的吸收4鼻腔粘膜给药的吸收5肺部给药的吸收6直肠给药的吸收7眼部给药的吸收第五十一页，共183页。本章要求掌握内容：肌内注射和皮下注射给药的吸收机制和特征经皮吸收的机制和特征影响经皮吸收的因素经皮吸收促进方法口腔粘膜吸收的机制和特征鼻腔粘膜吸收的机制和特征肺部粘膜吸收的机制和特征直肠粘膜吸收的机制和特征眼部吸收的机制和特征可避免肝首过效应的给药途径*熟悉：皮肤、鼻粘膜、肺部、直肠、眼部的生理结构了解：第五十二页，共183页。生物药剂学与药物动力学（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第四章药物的分布53第五十三页，共183页。2第五十四页，共183页。本章要求掌握内容：1药物分布过程及影响因素。2表观分布容积的重要意义。熟悉：1淋巴系统的基本结构。2药物从血液、组织间隙和消化道向淋巴系统的转运过程以及主要影响因素。55第五十五页，共183页。第一节概述

分布:是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织(包括靶组织)的过程。不同药物具有不同的分布特性。

56第五十六页，共183页。第一节概述药物的分布与疗效密切相关药物在组织的蓄积药物的毒副作用57第五十七页，共183页。一、组织分布与药效

代谢、排泄非靶组织血药浓度

组织浓度靶组织

药物+受体药效一般血药浓度高，药效高。分布58第五十八页，共183页。二、组织分布与化学结构1.化学结构略有改变，组织分布显著不同。

如戊巴比妥和硫喷妥：=C=O→=C=S

入脑速度↑，作用时间↓59第五十九页，共183页。二、组织分布与化学结构2.异构体的构型不同，体内分布显著差异。

如布洛芬S(+)型和R(-)型

血浆蛋白结合能力不同关节腔滑液中结合力也不同60第六十页，共183页。三、组织分布与蓄积当药物对某些组织具有特殊亲和性时，该组织往往起到药物贮库的作用。连续用药会导致该组织中药物浓度逐渐上升，这种现象称为蓄积。注意：蓄积中毒。亲脂性药物⇌脂肪组织；药物+组织中蛋白质⇌药物-蛋白质复合物61第六十一页，共183页。四、表观分布容积

体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。可设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的总容积。单位以“L”或“L/kg”表示。62第六十二页，共183页。V不是体内含药物的真实容积，没有生理学意义V能反映出药物在体内分布的特点和程度V=2.5L(伊文思蓝染料)V=36L(安替比林)V=600L(地高辛)63第六十三页，共183页。药物在体内分布大致分三种：C组织C血浆，V=36L，如安替比林C组织<C血浆，V较小<36L水溶性药物血浆蛋白结合率高的药物C组织>C血浆，V常>>36L，如脂溶性药物64第六十四页，共183页。第七节药物的体内分布与制剂设计一、微粒给药系统在血液循环中的命运>7μm：肺毛细血管机械截留<7μm：被单核巨噬细胞摄取，运送至肝、脾等器官。65微粒给药系统改变了药物原有的体内分布特性第六十五页，共183页。66药物分布的过程表观分布容积的定义表观分布容积的意义用表观分布容积的数值来描述药物在体内分布的三种情况影响分布的因素（5个）药物向淋巴系统转运的特点第四章测验第六十六页，共183页。67第六十七页，共183页。四、表观分布容积

体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。可设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的总容积。单位以“L”或“L/kg”表示。68第六十八页，共183页。V不是体内含药物的真实容积，没有生理学意义V能反映出药物在体内分布的特点和程度V=2.5L(伊文思蓝染料)V=36L(安替比林)V=600L(地高辛)69第六十九页，共183页。药物在体内分布大致分三种：C组织C血浆，V=36L，如安替比林C组织<C血浆，V较小<36L水溶性药物血浆蛋白结合率高的药物C组织>C血浆，V常>>36L，如脂溶性药物70第七十页，共183页。第二节影响分布的因素一、体内循环和血管透过性的影响

71二、药物与血浆蛋白结合的能力三、药物的理化性质与透过生物膜的能力四、药物与组织的亲和力五、药物相互作用对分布的影响第七十一页，共183页。第三节淋巴系统转运1.脂肪、蛋白质等大分子物质的转运的主要途径；2.可避免肝首过作用；3.淋巴管壁通透性比毛细血管高4.淋巴管内单向流动5.淋巴液蛋白质较少72第七十二页，共183页。生物药剂学与药物动力学（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第五章药物代谢73第七十三页，共183页。转运------吸收、分布、排泄消除------代谢、排泄处置------分布、消除剂量=吸收部位量+体内量+消除量药物在体内的变化率=吸收速率-消除速率74第七十四页，共183页。本章要求掌握内容：1药物代谢的定义及药物代谢对药理作用的影响2首过效应的定义及其对药物作用的影响3药物代谢反应的类型4掌握给药途径、给药剂量和剂型对药物代谢的影响5酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响75第七十五页，共183页。本章要求熟悉：1微粒体与非微粒体药物代谢酶系的特征与作用机理2药物代谢酶系的分布特点3生理因素对药物代谢的影响4前体药物制剂的设计原理5根据药物代谢的饱和现象进行制剂设计6药酶抑制剂与制剂设计76第七十六页，共183页。一、代谢的定义又称生物转化药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变的过程

77第七十七页，共183页。代谢的临床意义（作用）？（5个）78第七十八页，共183页。代谢的临床意义1代谢使药物失活：如普鲁卡因→水解成无效物79第七十九页，共183页。代谢的临床意义2代谢使药物活性，如氯丙嗪→去甲氯丙嗪80第八十页，共183页。代谢的临床意义3代谢使药物活性，如非那西丁→对乙酰氨基酚81第八十一页，共183页。代谢的临床意义4代谢使药理作用激活，如前体药物→活性成分82磺胺药第八十二页，共183页。代谢的临床意义5代谢产生毒性代谢物，如异烟肼→乙酰肼83第八十三页，共183页。药物在体内是不是一定要经过代谢过程？84第八十四页，共183页。药物在体内是不是一定要经过代谢过程？有的代谢有的部分代谢有的不代谢85第八十五页，共183页。药物的体内代谢方式体液环境下自发水解酶作用下酶解86绝大多数药物的体内代谢方式第八十六页，共183页。药物的代谢酶微粒体酶系非微粒体酶系87肝脏肝脏、血液和其它组织中第八十七页，共183页。881.药物代谢的定义及其对药理作用的影响2.首过效应的定义及其对药物作用的影响3.药物代谢反应的类型4.给药途径、给药剂量和剂型对药物代谢的影响5.酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响6.

药物代谢在新药研发中的作用第五章测验第八十八页，共183页。药物代谢反应的两种类型Ⅰ相反应

Ⅱ相反应

89第八十九页，共183页。药物代谢在新药研发中的作用1.药物代谢研究与新药筛选2.药物代谢与前药设计3.药物代谢饱和现象与制剂设计4.药物代谢与剂型设计5.药物毒性及相互作用预测

90第九十页，共183页。生物药剂学与药物动力学（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第六章药物排泄第九十一页，共183页。本章内容1药物的肾排泄2药物的胆汁排泄3药物的其他途径排泄（乳汁、唾液、肺、汗腺）4影响药物排泄的因素第九十二页，共183页。本章要求掌握内容：1药物肾排泄的三种机制2影响肾排泄的主要因素3肾小球滤过的特点4肾清除率的意义及对药物作用的影响5肠肝循环概念及对药物作用的影响熟悉：1药物胆汁排泄过程及其特性。第九十三页，共183页。排泄指体内原型药物或其代谢物排出体外的过程。药物排泄与药效、药效持续时间以及毒副作用等密切相关。第九十四页，共183页。人体主要的排泄途径肾脏排泄胆汁排泄乳汁、唾液、汗腺、呼气（挥发性药物）等排泄途径第九十五页，共183页。

肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收三者的综合结果。肾排泄率=滤过率+分泌率–

重吸收率第九十六页，共183页。一、肾小球滤过肾小球组织结构特点：血流量大：心输出量的20%~25%通透性高：血管内皮极薄，有直径6~10nm微孔滤过压高：加压过滤除血细胞、大分子蛋白

(分子量>69000)以及与大分子蛋白结合的药物外，其它物质全部滤过进入肾小管中。第九十七页，共183页。肾小球滤过作用的大小可用肾小球滤过率(GFR)表示常用菊粉清除率来评价

若某一物质只有肾小球滤过，且所有滤过的物质均随尿排泄，则肾清除率等于菊粉清除率。若某一物质的肾清除率低于菊粉清除率，表示该物质从肾小球过滤后有一部分被肾小管重吸收。若肾清除率高于菊粉清除率，则表示出肾小球滤过外，还有一部分通过肾小管分泌排泄。第九十八页，共183页。二、肾小管重吸收肾小管重吸收流经肾脏的血液：1700~1800L/天经肾小球滤过：170~180L/天成人正常尿量：1.5L左右/天第九十九页，共183页。二、肾小管重吸收肾小管重吸收溶解于血浆中机体必需的成分、药物以及99%的水分将被重吸收回血液。而代谢产生的废物和尿素、尿酸几乎不被重吸收。第一百页，共183页。

主动转运(内源性物质)重吸收机制被动吸收(外源性物质)

取决于药物的脂溶性、pKa、尿量和尿的pH值第一百零一页，共183页。1、药物的脂溶性重吸收符合pH-分配假说，脂溶性、非解离型药物重吸收程度大。多数药物经体内代谢后，变成极性大的水溶性代谢物，使肾小管重吸收减少。第一百零二页，共183页。2、尿的pH值和药物的pKa值尿液的pH约6.3，可在4.5~8.0变化。弱酸、弱碱性药物的重吸收依赖于尿液的pH和药物的pKa。弱酸：pH，[A-]，重吸收；pKa介于3~7.5，肾清除率和尿液pH值密切相关。弱碱：pH，[B+]

，重吸收；pKa在6~12，其肾清除率受尿液pH变化影响大。第一百零三页，共183页。3、尿量大部分药物的重吸收是被动转运，吸收速度与药物浓度成正比。当尿量增加时，肾小管腔中的药物浓度，重吸收。应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而促进某些药物的排泄，以达解毒的目的。第一百零四页，共183页。三、肾小管主动分泌

肾小管和集合管上皮细胞可将自身代谢产生的物质，以及进入体内的某些物质从肾小管周围的组织液转运入管腔，称为分泌。分泌属主动转运，许多有机弱酸和弱碱性药物都可以通过这种机制转运到尿中。第一百零五页，共183页。肾小管主动分泌的特征需载体需能量逆浓度竞争性抑制饱和血浆蛋白结合率不影响属同一分泌机制的互相竞争有机酸和有机碱分属不同机制分泌，互不干扰。第一百零六页，共183页。肾小管主动分泌的有机酸青霉素丙磺舒磺胺类马尿酸类酰胺类噻嗪类杂环羧酸类烯醇类青丙合用：青霉素延效第一百零七页，共183页。肾小管主动分泌的有机碱有机胺类化合物第一百零八页，共183页。四、肾清除率肾清除率(Clr)：指单位时间内肾脏能将多少容量血浆中所含药物全部清除排出Clr表示药物通过肾的排泄效率是一个抽象的概念，指单位时间完全清除了某物质的血浆毫升数单位：ml/min或L/h第一百零九页，共183页。四、肾清除率肾清除率(Clr)的计算肾清除率＝滤过率+分泌率–

重吸收率肾清除率(Clr)＝肾排泄量/血药浓度＝Ｃu×V/CpＣu：尿中药物浓度mg/mlV：每分钟尿量ml/minCp:血中药物浓度mg/ml第一百一十页，共183页。例：青霉素的肾清除率计算Ｃu：尿中青霉素浓度30ug/mlV：每分钟尿量:2ml/minCp:血中药物浓度2ug/ml肾清除率(Clr)＝肾排泄量/血药浓度＝Ｃu×V/Cp=30ug/ml×2ml/min/2ug/ml=30ml/min第一百一十一页，共183页。通过肾清除率可推测药物的排泄机制：设Cl菊粉为菊粉清除率，其值等于125ml/min若Clr

=Cl菊粉（125ml/min），仅有肾小球滤过；若Clr

>Cl菊粉，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌，或肾小管分泌>重吸收若Clr

<Cl菊粉，除肾小球滤过外，还存在肾小管重吸收，或肾小管重吸收>分泌第一百一十二页，共183页。第二节药物的胆汁排泄胆汁排泄是肾外排泄最主要途径。机体中重要的物质如VitA、D、E、B12、性激素、甲状腺素以及一些药物经胆汁排泄。第一百一十三页，共183页。

2.胆汁排泄的机制

被动转运(所占比例小)主动转运(至少有5个转运系统)有机酸系统、有机碱系统、中性化合物系统胆酸及胆酸盐系统重金属系统胆汁排泄的机制第一百一十四页，共183页。二、肠肝循环指在胆汁中排出的药物或代谢物，释放进入十二指肠，在小肠中转运期间重新吸收，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。

第一百一十五页，共183页。例：非甾体抗炎药氟灭酸正常状态结扎胆管po,t1/2:7.5h5.1h溃疡发生率：＋－肠肝循环导致药物在体内滞留时间延长：t1/2

，药效持久使有些药物的不良反应加剧第一百一十六页，共183页。阻断肠肝循环的意义能加速排泄考来烯胺+洋地黄毒苷第一百一十七页，共183页。生物药剂学与药物动力学（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第七章药物动力学概述第一百一十八页，共183页。本章内容1药物动力学的概念及其发展概况2药物动力学的研究内容及与相关学科的关系3药物动力学基本概念119第一百一十九页，共183页。本章要求掌握内容：1药物动力学中隔室模型的概念。2药物转运速度表达式及意义。3药动学基本参数的基本概念及意义。第一百二十页，共183页。三、药物动力学参数第一百二十一页，共183页。122第一百二十二页，共183页。123第一百二十三页，共183页。124第一百二十四页，共183页。Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度

（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。第一百二十五页，共183页。经过5个半衰期，血浆中药物基本完全从体内消除，这种规律不因给药剂量、给药途径、消除途径而发生改变。多次给药如每隔一个半衰期给药一次，则5个半衰期后可达稳态血药浓度。半衰期的任何变化将反映消除器官功能的变化，与人体的病理/生理状态有关。第一百二十六页，共183页。半衰期（half-life，t1/2）是表达药物在体内消除快慢的重要参数一级消除 零级消除第一百二十七页，共183页。128第一百二十八页，共183页。129药物吸收进入体循环的速度和程度第一百二十九页，共183页。吸收进入血液循环的相对数量和速度吸收相对数量用AUC吸收速度通过Cmax，Tmax来估算MTCMEC第一百三十页，共183页。血药浓度—时间曲线下面积（AUC）与吸收后进入体循环的药量成正比反映进入体循环药物的相对量血药浓度随时间变化的积分值第一百三十一页，共183页。ab：通过胃肠粘膜；

I：肠内避开首关效应；H：肝脏内避开首关效应第一百三十二页，共183页。口服咪达唑仑进入肠粘膜的量是给药量的100％，肠道首关效应为43％，肝脏首关效应为44％，口服咪达唑仑的生物利用度是多少？F＝100％×（1-43％）×（1-44％）＝31.92％第一百三十三页，共183页。绝对生物利用度F=口服等量药物AUC×100%静注等量药物AUC

相对生物利用度F=受试制剂AUC×100%参比制剂AUC所以，一种药物若以静脉注射的话，它的绝对生物利用度是1；而若是其他的服用方式，则绝对生物利用度一般会少于1。相对生物利用度是量度某一种药物相较同一药物的其他处方的生物利用度，其他处方可以一种已确定的标准，或是经由其他方式服用。

第一百三十四页，共183页。

总体清除率（clearance，Cl)单位时间内有多少分布容积中的药物被清除（单位：ml/minorL/hr)计算公式：第一百三十五页，共183页。总体清除率表示药物消除速率的另一种方法。指体内诸器官在单位时间内消除药物的血浆容积，是肝、肾以及其他消除途径清除率的总和第一百三十六页，共183页。特点：①只要k和V不发生变化，尽管体内药量随时间变化，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而Cl均相同。③整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和第一百三十七页，共183页。生物药剂学与药物动力学（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第八章单室模型第一百三十八页，共183页。本章内容1静脉注射2静脉滴注3血管外给药第一百三十九页，共183页。1静脉注射一.血药浓度法2.一室模型血药浓度和时间的关系第一百四十页，共183页。第一百四十一页，共183页。本章内容1静脉注射2静脉滴注3血管外给药第一百四十二页，共183页。第一百四十三页，共183页。1.达稳后停滴2.达稳前停滴斜率得k截距得V第一百四十四页，共183页。第一百四十五页，共183页。t1/2愈短，k值愈大，达稳态所需时间愈快。P202表8-2,t1/2个数与达稳态浓度分数关系。约7个t1/2才达99%。第一百四十六页，共183页。本章内容1静脉注射2静脉滴注3血管外给药第一百四十七页，共183页。1481Css中文名，含义，计算公式2静滴时达稳前停滴和达稳后停滴的血药时间曲线公式的区别3负荷剂量4如何控制联合用药，使静滴过程中血药浓度维持在Css5一室模型血管外给药三参数的含义6一室模型血管外给药k和ka的求算方法第八章测验2第一百四十八页，共183页。第一百四十九页，共183页。1.达稳后停滴2.达稳前停滴斜率得k截距得V第一百五十页，共183页。静滴过程血药浓度可维持在Css第一百五十一页，共183页。第一百五十二页，共183页。第一百五十三页，共183页。第一百五十四页，共183页。生物药剂学与药物动力学（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第九章多室模型第一百五十五页，共183页。本章内容1概述2二室模型静脉注射给药3二室模型静脉滴注给药4二室模型血管外给药5隔室模型的判别第一百五十六页，共183页。1571双室模型2双室模型静注血药浓度和时间的关系3双室模型静注参数Ｂ和b的求算方法4双室模型静注参数Ａ和a的求算方法5双室模型静滴，已知b和Ｖb,如何控制使Ｃss达临床所需？6画出双室模型血管外给药的药时曲线，并标注出吸收相，分布相和消除相。第九章测验第一百五十七页，共183页。双室模型不少药物被吸收进入血液后，向体内各个可分布的部位的分布速度的差异比较显著。药物向一部分组织、器官和体液的分布较快，可以近似地把这些组织、器官和体液，连同血浆加在一起，共同构成一个隔室，称为“中央室”；把药物进出另一部分组织、器官和体液，即药物在其中分布速度较慢的部分称为“周边室”或称为“外室”。一般假定消除发生在“中央室”。第一百五十八页，共183页。（三）参数的计算1.血药浓度和时间的关系VcVc第一百五十九页，共183页。2.a

和b,A

和B的求算尾端直线法第一百六十页，共183页。残数法第一百六十一页，共183页。3稳态血药浓度(Css)或坪浓度的求算第一百六十二页，共183页。2血药浓度-时间关系第一百六十三页，共183页。生物药剂学与药物动力学（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第十章重复给药第一百六十四页，共183页。第一百六十五页，共183页。一.单室模型静脉注射给药（一）多剂量函数相同剂量X0、相等给药间隔第一百六十六页，共183页。1671重复给药2坪幅3平均稳态血药浓度4蓄积系数及其表达式（4个）5重复静脉注射给药与血管外重复给药的稳态最大血药浓度各有何特点？为什么？6描述血药浓度的波动程度的参数（3个）。第十章测验第一百六十七页，共183页。生物药剂学与药物动力学（BiopharmaceuticsandPharmacokinetics）第十一章非线性动力学第一百六