医学遗传学：第八章 染色体病

2023/4/31/104第八章染色体病

chromosomaldisease一、染色体畸变二、染色体病及其分类三、基因组病（自学）2023/4/32/1041．掌握人类染色体数目与结构畸变的类型、发生机理、描述方法。2．掌握常见常染色体病及性染色体病的致病机理及核型描述。3．熟悉染色体畸变发生的原因。4．了解表型正常个体的染色体变异多态性。学习大纲2023/4/33/104第一节

染色体畸变一、表型正常个体的染色体变异多态性二、染色体畸变类型及其产生机制2023/4/34/104chromosomalaberration：指体细胞或生殖细胞发生染色体的异常改变。包括:数目异常结构畸变染色体畸变基因群改变染色体病2023/4/35/1041.自发产生。2.诱发畸变：理化生等因素。3.遗传：亲代是畸变染色体携带者。4.母亲年龄：高龄孕妇。染色体畸变发生的原因2023/4/36/104一、表型正常个体的

染色体变异多态染色体多态(chromosomepolymorphism)：也称异态性，是指不同个体间存在染色体结构和着色强度恒定但非病理性的细小差别。结构性异染色质2023/4/37/1049号染色体臂间倒位Y染色体长度多态2023/4/38/104二、染色体畸变类型及产生机制染色体数目畸变染色体结构畸变染色体异常分离或丢失。染色体断裂原因原因2023/4/39/104（一）染色体数目异常及产生机制1.

整倍体异常2.整倍体异常产生的机制3.

非整倍体异常4.非整倍体异常产生的机制2023/4/310/104整倍体(倍数性)改变：以染色体组为基数改变。多倍体(polyploid)：体细胞染色体数目超过二倍体的个体。一个三倍体流胎儿染色体1.整倍体(euploid)异常2023/4/311/104(1)双雌受精(digyny)：1个卵子(2n)

+1个精子(n)→三倍体。69,XXY23X23X69,XXX23X23X2.整倍体异常产生的机制23X23Y第二极体未生成2023/4/312/10423X(2)双雄受精(diandry)：1个卵子(n)

+

2个精子(n)→三倍体。69,XXY69,XYY69,XXX23X23X23Y23Y23Y23X23X23X2023/4/313/1042023/4/314/104非整倍体(aneuploid)：染色体数目在二倍体基础上缺少或增加1～数条染色体的变异类型。亚二倍体：比二倍体少。（－）超二倍体：比二倍体多。（＋）3.非整倍体异常2023/4/315/104(1)亚二倍体(hypodiploid)单体型(monosomy)：核型为2n-1;如X单体：45,X0，Turner综合征。常见X单体，其余单体型多在胚胎其死亡。缺体型(nullisomy)：缺少一对同源染色体(缺对染色体)，核型为2n-2。2023/4/316/104(2)超二倍体(hyperdiploid)三体型(trisomy)：2n体细胞中某对染色体多一条。例：21三体：47，XX(XY)，+21。多体型(polysomy)：2n+n，某对染色体多一条以上。如48，XXXX（四体型）。2023/4/317/104(3)嵌合体与假二倍体嵌合体(mosaic)：一个个体同时存在两种或两种以上核型的细胞系。如46,XX/47,XXY；46,XX/47,XX,+21假二倍体(pseudodiploid)：一个细胞内某号染色体少一条，另一号染色体多一条。例：46,XY,－18,+212023/4/318/104染色体不分离或染色体丢失。正常分离方式4.非整倍体异常产生的机制2023/4/319/1042023/4/320/104有丝分裂不分离发生在卵裂早期有明显遗传效应，形成：超二倍体亚二倍体嵌合体：超/正常/亚2023/4/321/104（2）染色体丢失Chromosomelose，或染色体分裂后期延滞(anaphaselag),染色体未连接纺锤丝或行动迟缓，滞留于细胞质，丢失。2023/4/322/104（二）染色体结构畸变缺失倒位易位重复环状染色体等臂染色体双着丝粒染色体标记染色体2023/4/323/104缺失：指染色体断裂，无着丝粒片段未原位重接而丢失的结构畸变。缺失的类型：末端缺失

(terminaldeletion)中间缺失

(interstitialdeletion)(1)deletion,del2023/4/324/104末端缺失：染色体一处断裂,无着丝粒的远侧段丢失。1234567123456712345675123467中间缺失：染色体两处断裂，近侧段和远侧段连接,中间片段丢失。2023/4/325/104第二个括号染色体结构畸变的描述方法简式：异常染色体的断点(带)染色体总数，性染色体组成，畸变类型符号(染色体序号)(染色体臂区带号)。简式详式第一个括号描述：2023/4/326/104末端缺失：46,XX,del

(1)

(q21)畸变类型(缩写符号)染色体序号臂、区、带号简式举例2023/4/327/104详式：与简式的差别在第二个括号内要具体描述断点及重排方式。46，XX，del

(1)

(q21)

——简式46，XX，del

(1)

(pter→q21:)

——详式例：q212023/4/328/104中间缺失：例：4q13和4q25之间片段丢失。描述：简式：46,XX,del(4)(q13q25)详式：46,XX,del(4)(pter→q13::q25→qter)2023/4/329/1042.inversion，inv倒位：染色体发生两次断裂，断片旋转180°后重接，即形成倒位染色体。倒位类型：

臂内倒位臂间倒位2023/4/330/104臂内倒位：长臂短臂2023/4/331/104

臂间倒位：长臂和短臂间断片倒位。臂间2023/4/332/104倒位的描述4q13::4q244q244q134q13::4q244q134q244q244q13臂内倒位：简式：46,XX,inv(4)(q13q24);详式：46,XX,inv(4)(pter→

q13::q24→q13::q24→qter)2023/4/333/104倒位的描述4q214p154p15::4q214p15::4q21臂间倒位：简式：46,XX,inv(4)(p15q21)详式：46,XX,inv(4)(pter→p15::q21→p15::q21→qter)2023/4/334/104倒位携带者:

带有倒位染色体的表型正常个体.在配子形成减数分裂联会时倒位环。倒位环内发生交换,4种配子中

1/2不育。倒位的遗传效应

基因不缺少2023/4/335/104倒位环2023/4/336/104ABCDEFGH四种配子：正常染色体重复(A)/缺失(EFGH)—不育倒位染色体缺失(A)/重复(EFGH)—不育2023/4/337/104易位：两条染色体同时断裂，断片交换重接，形成的染色体为易位染色体。易位的类型：3.translocation,t相互易位罗伯逊易位插入易位2023/4/338/104

相互易位：两条非同源染色体断裂后断片交互连接，形成两条衍生染色体。RAB1234567RAB12345677B2023/4/339/104142114/21罗伯逊易位：两条近端着丝粒染色体均在着丝粒处断裂后发生着丝粒融合形成的易位染色体。2023/4/340/104

插入易位：一条染色体的断片插入另一条非同源染色体的非末端部位。2023/4/341/104简式：46，XX,t(4;20)(4q25;20q12)4q2520q12详式：46,XX,t(4;20)

(4pter→q25::20q12→qter;20pter→q12::4q25→qter)易位的描述4q25::20q1220q12::4q252023/4/342/104平衡易位：染色体片段位置改变而无基因增减。平衡易位携带者：携带平衡易位染色体，表型正常的个体。易位的遗传效应2023/4/343/104罗伯逊易位的遗传效应2023/4/344/1041234567123456712345671234567123456751234674.duplication,dup

重复：指一条染色体上某一片段有2个或2个以上拷贝。机制：同源染色体间不等交换。同源染色体片段插入。效应：部分三体型。2023/4/345/1042023/4/346/104等臂染色体：一条染色体的两个臂在形态结构上完全相同，称等臂染色体。形成机理：着丝粒横裂。ppqqppqqppqq着丝点横裂6.isochromosome,i2023/4/347/104X染色体长臂等臂、短臂等臂。简式：46,X,i(Xq);46,X,i(Xp);详式：46,X,i(Xq)(qter→cen→qter);

46,X,i(Xq)(pter→cen→pter);等臂染色体的描述2023/4/348/104标记染色体：指在形态上可辨认，但无法确定其来源特征的染色体。表示：mar例46，XX，+mar(4q+;?)(q31;?)含义为4q31远侧段连接片段来源不详。7.Markerchromosome,mar2023/4/349/1048.dicentricchromosome,dic双着丝粒染色体：两条染色体发生断裂，两个带有着丝粒的断片相接。2023/4/350/104如6号与11号染色体形成的dic。简式：46,XX,dic(6;11)(q22;p15)详式：46,XX,dic(6;11)(6pter→6q22::11p15→11qter)双着丝粒染色体的描述2023/4/351/104第二节

染色体病及其分类(chromosomaldisease)一、常染色体病二、性染色体病2023/4/352/104Chromosomaldisease：指染色体数目异常或结构畸变引起的具有多发临床症状的综合征.染色体病的一般临床症状：生长发育迟缓，低体重儿；智力低下；先天性多发畸形(性染色体异常伴有性腺和副性征发育不良)，伴免疫力低下；特殊皮纹。2023/4/353/104一、常染色体病(autosomaldisease)常染色体数目异常疾病常染色体结构异常疾病2023/4/354/104(一)常染色体数目异常疾病常染色体数目异常病常见三体型综合征。21三体综合征(Downsyndrome)18三体综合征(Edwardssyndrome)13三体综合征(Patausyndrome)2023/4/355/104⒈21三体综合征Trisomy21syndrome，21三体型先天愚1866年LangdonDown(英)首次作临床描述—Down’s综合征。1959年Lejeune(法)首先确定病因是为21三体。2023/4/356/1041/800~1/600。我国：27000例/年出生，总数＞60万。发病率随孕妇年龄增高而明显升高。(1)发病率2023/4/357/104严重智力低下—最突出特征(先天愚)。IQ＜25.特殊面容：眼间距宽，眼外角上斜；内眦赘皮，舌大外伸。生长发育迟缓，免疫力低下。(2)临床症状正常眼睑内眦赘皮2023/4/358/104第5指短、桡侧弯，通贯手；易发先心病、白血病。男性常隐睾，不育；女性常原发闭经，偶有生育能力，1/2出生同病患儿。2023/4/359/104三种：21三体型嵌合型易位型(3)核型2023/4/360/10421三体型：92.5%核型：47,XX(XY),+21；发生原因：减数分裂时21号染色体不分离。2023/4/361/104嵌合型：2.5%核型：46,XX(XY)/47,XX(XY),+21；发生原因：卵裂过程中21号染色体不分离。易位型：5%。最常见D/G易位，其次G/G易位发生原因：遗传或新发生的罗伯逊易位。核型：46,XX(XY),-14,+t(14q21q)—D/G46,XX(XY),-22,+t(22q21q)—G/G2023/4/362/1042023/4/363/10414/21平衡易位的遗传效应2023/4/364/10421三体综合征的基因定位：2023/4/365/104⒉18三体综合征

生命力严重低下，多发畸形，生长、运动、智力发育迟缓。小眼裂,小眼球,内眦赘皮,耳畸形伴低位,小颌,唇裂或腭裂。(1)临床症状2023/4/366/104特殊的握拳姿势，足内翻，摇椅形足。肌张力亢进，枕骨突出，胸骨小，95%患先天性心脏病。平均寿命70天。2023/4/367/10418三体(2)核型18三体患者，18岁2023/4/368/104⒊13三体(Patau)综合征Trisomy13syndrome：发病率：1/20000~1/21700活婴，女＞男，99%自发流产。出生活婴严重畸形;寿命：＜1个月45%,＜6个月90%,＜3岁5%，平均＜100天。2023/4/369/104

中枢神经系统：严重缺陷，小头畸形，无嗅脑，前脑皮质缺如—无裂畸形,小眼球或无眼球，智力低下。五官：小颌，唇腭裂，耳位低下，常有耳聋。(1)临床症状2023/4/370/104四肢：特殊握拳姿势，摇椅样足；常有多指。

47,XX(XY),+13。(2)核型13三体，14岁2023/4/371/104(二)常染色体结构异常病Catcrysyndrome,5p－综合征：1963年Lejeune首次报道。因哭声似猫叫而得名。发病率1/50000。猫叫综合征

2023/4/372/104(1)出生时满月脸，后渐消瘦成长脸。小头,眼距宽,外眼角下斜,内眦赘皮；腭弓高，下颌小。(2)婴幼儿期猫叫样哭声—喉肌发育不良，音质单调，随年龄增长而消失。(3)智力发育迟缓.1.临床症状2023/4/373/104

ClinicalfeaturesofapatientwithCriduChatsyndromeatageof8months(A),2years(B),4years(C)and9years(D)2023/4/374/104del(5pl5.1-ter)46,XX(XY),del(5)(p15)5p－2.核型2023/4/375/104二、

性染色体病

(Sexchromosomedisease)性染色体数目异常病性染色体结构异常病两性畸形2023/4/376/104(一)性染色体数目异常病Turner综合征Klinefelter综合征X三体综合征XYY综合征2023/4/377/1041.Turner

syndromeTurner综合征，先天性卵巢发育不全症。1936年Turner首先描述症状。1959年Ford确定病因为X单体。98%死于胎儿期。新生女婴发病率为1/5000～1/2500。2023/4/378/104性腺：女性外表，性腺为纤维条索状，无滤泡，原发闭经。副性征：子宫、外阴幼稚，乳房不发育，乳间距宽，体毛稀少或缺如。智力：正常或轻度障碍。(1)症状正常卵巢皮质Turner卵巢皮质2023/4/379/104其他：身材矮小(120~140cm)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，蹼颈(50%)，皮肤色素增多，四肢淋巴水肿。2023/4/380/104X单体型，主要45,X0；嵌合型：45,X0/46,XXX等臂染色体：46,X,i(Xq)；46,X,i(Xp)X染色体缺失:46,XXp-(2)核型2023/4/381/1042.Klinefelter

syndromeKlinefelter综合征，先天性睾丸发育不全症，XXY综合征。1942年由Klinefelter首先报道；1959年Jacob证实为47,XXY。发病率占男性群体的1/800,占不育男性的1/10。2023/4/382/104

性腺：小睾丸或隐睾，生精小管萎缩，呈玻璃样变性，无精子生成，不育。

副性征：体征女性化。无胡须，无喉结,体毛稀少,女性化分布,皮下脂肪丰富,皮肤细腻,25%有乳房发育。(1)症状2023/4/383/104三体型：47,XXY。多体型：48,XXXY；49,XXXXY等。X染色体越多，其症状越严重。(2)核型2023/4/384/1043.X三体或多体综合征

(1)症状：外表女性，智力低下甚至精神障碍。乳腺发育不良，卵巢功能异常，月经失调或闭经，有或无生育能力。(2)发病率：1/1000；精神病患者中4/1000。(3)核型：47,XXX；46,XX/47,XXX；

48,XXXX；49,XXXXX,等。47,XXX细胞2个X染色质2023/4/385/104超Y综合征，超雄征。(1)症状：患者多是男性表型正常，少数可见外生殖器发育不良，有生育能力或不育，智力正常，但性格暴躁，行为过火，常发生攻击性犯罪行为。4.XYY综合征

2023/4/386/104三体型：47,XYY;主要.多体型：48,XXYY，48,XXYY及嵌合体等。多余Y染色体来自父亲Y染色体不分离，也有来自47,XYY的父亲。(2)核型2023/4/387/104(二)性染色体结构异常病——脆性X染色体综合征2023/4/388/1041.脆性部位fragilesite：指当细胞处于DNA复制不利的条件下，例如叶酸或胸腺嘧啶缺乏时，在染色体局部形成裂隙或断裂的部位，称脆性部位。2023/4/389/104脆性X染色体：指X染色体在Xq27.3存在可遗传的脆性部位，末端呈随体样结构。

脆性X综合征：脆性X染色体导致的疾病称脆性X综合征，fraX综合征。发病率：占男性的1/1500～1/1000，男性智力低下的10～20%。2.fragileXchromosomeandfraXsyndrome2023/4/390/104智力：中重度智力低下(IQ=35~49)。语言障碍，计数能力差，性情孤僻。面容：头大，方额，长脸、下颌大并前突，大耳朵；巨大睾丸：青春期后的典型特征。睾丸功能正常，有生育能力。3.临床症状2023/4/391/1044.核型46，fra(X)Y2023/4/392/1041991年Verkerk发现脆性X智力低下基因FMR-1(fragileXmentalretardation1)，位于Xq27.3，在脑、睾丸及卵巢中高表达。FMR-1的5’端(CGG)n(编码Arg)三核苷酸重复由正常30±至＞230

—动态突变致病。5.脆性X基因2023/4/393/104动态突变的遗传效应(正常n=6~46,平均30±)n＞52，不稳定状态。在减数分裂时重复次数可大幅度增加。n=52~200，前突变。该个体为携带者。n＞200，全突变。基因及相邻区域异常甲基化导致相应临床症状。全突变只能在前突变基础上发生。2023/4/394/104女性“携带者”或有轻度智低。原因：杂合子正常X染色体失活比例高。6.女性携带者2023/4/395/104(三)两性畸形真两性畸形假两性畸形性逆转综合征2023/4/396/104两性畸形

两性畸形：指患者的性腺、内外生殖器及第二性征具有不同程度的两性特征称两性畸形。两性畸形产生的原因：由性染色体异常，单基因突变及环境因素影响性激素分泌与代谢，导致两性畸形。2023/4/397/1041.真两性畸形

Truehermaphroditism：指内外生殖器都具有两性特征的个体，第二性征为男性或女性。性腺两性化：一侧卵巢，一侧睾丸；占40%。一侧睾丸或卵巢,一侧卵