新药发现与新药研究

天然药1146种化学药1967种生物制品101种中国药典2005化学药2663种英国药典2005人类患疾病多达26,000余种仅有5%的疾病可以得到根治

美国药典2008化学药3700种第一页，共66页。特定国内未曾生产过或未曾使用于某种疾病的药物。

一、新药第二页，共66页。———————————————————————

2002年12月1日前的注册分类_____________________________

IIIIIIIVV———————————————————————化学药创新引进复方改剂型新适应症(6)中药天然药单体作用部位复方改剂型新适应症(9)生物制品创新引进---改剂型新适应症(15)———————————————————————我国的新药分类第三页，共66页。中药、天然药物1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。第四页，共66页。化学药物1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，改变剂型，不改变给药途径制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，改变剂型，不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。第五页，共66页。1.未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8.含未经批准菌种制备的微生态制品。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品。10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（如不同表达体系、宿主细胞）。11.首次采用DNA重组技术制备的制品（如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术）。12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14.改变给药途径的生物制品。15.已有国家药品标准的生物制品。生物制品第六页，共66页。

可控性有效性安全性

新药的基本属性第七页，共66页。

可控性有效性安全性优效性

新药的自然属性第八页，共66页。开发特异性治疗药物克服耐受性与耐药性获得高额的企业利润

新药研究的动因第九页，共66页。二、新药发现DrugDiscovery经验积累偶然发现药物筛选DrugDiscovery老药新用综合改造定向设计第十页，共66页。新药发现的历史1960-1990s1930-1960s1920-1930s用动植物分离纯化制备天然产物合成药物发掘抗生素改造结构综合筛选定量研究与合理设计古代品尝动植物和矿物发现了药物毒物第十一页，共66页。经验积累AC1596本草纲目AC980-1037AC200-300AC130-200BC400BC1500BC3000泥板书第十二页，共66页。偶然发现1青霉素第十三页，共66页。青蒿素RoDK，etal.Nature2006；440：940-943

药物筛选第十四页，共66页。阿司匹灵(1899)糖苷类1829Lerous水杨酸葡萄糖1898FHoffmann&AEichengrün1853Gerhardt解热抗血栓：预防心脑血管疾病拜阿司匹灵(1990s)RidkerPM，etal.NEngJMed2005；352:1293-304预防结直肠癌老药新用NeugutAI.JAMA2009；302：649-89镇痛、抗风湿第十五页，共66页。t1/2=7.6ht1/2=44h葡糖醛酸结合物肾排泄综合改造t1/2=7h第十六页，共66页。COX-1COX-2保护胃肠主要为生理性前列腺素炎症疼痛主要为病理性前列腺素花生四烯酸保护胃肠炎症疼痛主要为生理性主要为病理性前列腺素COX-1COX-2前列腺素花生四烯酸消化道损伤抗炎镇痛抗炎镇痛定向设计第十七页，共66页。

COX-2COX-1Celecoxib第十八页，共66页。SteinbachG，etal.NEnglJMed2000；342:1946-52ArberN，etal.NEnglJMed2006；355:885-95第十九页，共66页。SolomonSD，etal.NEnglJMed2005；352：1071-80增加心血管事件的危险性第二十页，共66页。CLASSCOX-2COX-1依托昔布罗非昔布塞来昔布双氯芬酸布洛芬萘普生心血管危险性血栓事件充血性心力衰竭因心血管事件停药高血压胃肠道危险性复合型溃疡单纯型溃疡因胃肠道事件停药VIGORMEDALETORIOVERTARGETNSAIDs不良反应与COX-2的选择性相关第二十一页，共66页。药物靶点大分子物质小分子化合物

药物作用的靶点第二十二页，共66页。第二十三页，共66页。氯胺酮分子NMDA受体

第二十四页，共66页。KeiserMJ，etal.Nature2009；462：175-82第二十五页，共66页。ZhengCJ,etal.PharmacolRev2006;58:259-79在研的药物靶点(1267)已确定的药物靶点(263)第二十六页，共66页。第二十七页，共66页。0100s-经验积累偶然发现1990s-计算辅助靶点研究1950s-药物筛选结构优化靶点研究发现先导结构修饰创制新药第二十八页，共66页。

1948年，Ahlquist推测存在，两种肾上腺素能受体-受体阻滞剂研究第二十九页，共66页。1958年，JamesW．Black着手寻找抗心脏交感神的抗心绞痛药。1962年，发明了β受体阻断剂：丙萘洛尔，可使小鼠发生胸腺肿瘤；2年后，合成了安全有效的心得安。1988年，获诺贝尔奖第三十页，共66页。

合成了10万余种同类化合物开发出20多种β受体阻断剂用于临床第三十一页，共66页。无选择性b1选择性b2选择性1:351:751.8:1普萘洛尔阿替洛尔

比索洛尔1:20美托洛尔β受体阻断剂成为20世纪一类重要药物用于多种心血管疾病的治疗

第三十二页，共66页。XiaoRP,et,al.TrendsPharmacolSci2006；27:330-7第三十三页，共66页。KolbaP,etal.

PNAS2009;106:6843–8FungJJ,

etal.

EMBOJ2009；17:

1-14第三十四页，共66页。Cherezovetal.Science2007;318:1258-65第三十五页，共66页。ABL费城染色体BCR-ABL融合基因CarrollWL,etal．Hematology2003；102-131BCRABL家族酪氨酸激酶抑制剂第三十六页，共66页。BCR-ABL融合蛋白粘附功能改变凋亡抑制增殖活化细胞恶性转化高度酪氨酸激酶活性第三十七页，共66页。Gleevec的作用机理苯胺喹唑啉类化合物第三十八页，共66页。DrukerBJ.NatureMed2009；15：1149-1152TalpazM，etal.

NEngJMed2006；354:2531-2541Imatinib(Gleevec)第三十九页，共66页。第四十页，共66页。三、新药研究DiscoveryResearchPreclinicalDevelopmentClinicalDevelopmentPrototype

Designor

DiscoveryClinicalDevelopmentBasic

ResearchFDAFiling/Approval&

LaunchPreclinical

DevelopmentPhase1Phase2Phase3第四十一页，共66页。第四十二页，共66页。新药研究体系新药发现体系新药评价体系中试放大体系制剂工艺体系靶点研究药物设计结构优化成药评价药理评价安全评价化学药物天然药物生物制品普通制剂缓控制剂靶向制剂药事管理体系药政管理新药审评药物警戒临床评价生物药物政策法规药物筛选特殊制剂第四十三页，共66页。

Howwediscovertargets?第四十四页，共66页。动物组织细胞基因芯片药物差异基因靶点第四十五页，共66页。BantscheffM,etal.DrugDiscovToday2009；doi:10.1016/j.drudis候选药物组织细胞分离蛋白鉴定靶点第四十六页，共66页。针对药物靶点进行定向设计药物，多层面的模拟筛选；并引入药物吸收、分布、代谢、排泄与毒性筛选。

insilico----invitro----invivo

计算辅助药物设计第四十七页，共66页。

高通量新药筛选第四十八页，共66页。古代的新药评价

神农尝百草，一日而遇七十毒

近代的新药评价1918Morton试用乙醚麻醉（动物+人）1935Domagk合成百浪多息（动物+人）1940Flory提取得到青霉素（动物+人）第四十九页，共66页。1960s，德国反应停事件第五十页，共66页。PaulHermannMüller（1948年，诺贝尔奖）1874年奥里默·蔡德勒(德)合成DDT；1939年米勒制成DDT，发现了杀虫作用，1942年，DDT上市；1943年盟军占领意大利那不勒斯用以消灭虱子，控制班疹伤寒，得到广泛使用；1960s发现DDT在机体的半衰期3-8年，在土壤中可达10-15年。第五十一页，共66页。关木通1990s，英国事件（马兜玲酸肾毒性)川木通马兜玲第五十二页，共66页。吃堑长智科学发现科学评价(合理)应用新药发现新药评价临床应用第五十三页，共66页。WHO调查发现，各国住院病人药物不良反应发生率高达10-20%，5%因用药不当死亡。在美国，因用药不当引起的死亡人数居心脏病、癌症、中风之后，排名第四。在我国，抗生素引起耳聋患者上百万，药物成瘾、致畸、致突变、肝肾损害的发生率很高。

重视药物毒性评价第五十四页，共66页。问题：怎样及时掌握低发生率的药物毒副作用？非甾体抗炎药Benoxaprofen的毒性反应率为1/10000，临床应用引起61人中毒死亡。BrooksPM,etal.MedJAust1983;1(6):251-2

加强不良反应监测第五十五页，共66页。GLPGCPGAPGMPGSP安全评价临床评价中药种植药品生产药品销售法规专利标准药品专利药品管理法药品注册管理办法药品研究规范

强调新药研究的规范化第五十六页，共66页。四、新药评价成药性评价临床前评价临床试验第五十七页，共66页。用化学、药学、生物学和医学方法对新药进行研究DiscoveryRes