心血管高品质仿制药临床应用选择

一、临床诊疗中的合理用药药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质药品是治病救人的特殊物品药品是医生手中的有力武器合理使用——防病.治病用之不当——严重不良反应.药源性事故WHO合理用药的四条标准:病人接受的药物切合其临床需要,剂量确当疗程足够价格低廉数据来源：2013-9-246(WHO,2001)第一页，共22页。二、严重不良反应、药源性事故原因临床不合理用药药品本身质量低下第二页，共22页。三、国产药品质量缺失药品质量低下造成的恶性后果是对人性的犯罪第三页，共22页。四、仿制药概述什么是仿制药?药品原研药仿制药15年左右数十亿美元化合物原研药原研药品研发周期长、投入巨大仿制药是指与原研药具有相同的活性成分、剂量组成、给药途径、作用以及适应症，可以在形状、释放机制、赋形剂（非活性成分）、包装和有效期等方面有所不同的仿制品。4第四页，共22页。五、美国仿制药现状美国FDA认为仿制药是原研药的一种有效替代品仿制药减慢了美国处方药的价格上升，使其涨幅小于1%美国仿制药处方比例的上升有效减缓了处方药支出的上升速度55%35%Ref:中国处方药,2008(9):47-495第五页，共22页。六、高品质心血管仿制药可以替代原研药心血管疾病的原研药与仿制药等效性研究《从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别》首都医科大学附属北京天坛医院药剂科李新刚，赵志刚Meta分析中效应量为-0.03（n=837）(95%置信区间为-0.15~0.08)6第六页，共22页。七、中国是仿制药大国并非仿制药强国2011年进入世卫组织采购目录的品种数量国内制剂以仿制药为主世界卫生组织统计年鉴、CFDA统计数据7第七页，共22页。八、医药工作者眼中的国产仿制药

医生的处方习惯为什么会造成这样的认识？进口原研药为何能具备质量优势？对国产仿制药的整体印象第八页，共22页。九、国产仿制药质量层次差别明显引自北京协和医院药房报告中国医院药学杂志1998,18:176-7是由于某些仿制药的质量差！！同名不同效普遍存在！时间(min)溶出百分率(%)同样的化学名的药，临床表现差异大9第九页，共22页。十、仿制药质量问题的原因及程度医药产业质量问题的原因

2010和2011年国家六部局进行全国药品安全专项整治，从公布的整治结果可以看到我国药品质量管理问题的严重性开展生产现场日常检查28000余次，覆盖全部药品生产企业，对检查发现的问题责令整改5800余起，责令整改的比例高达20.7%责令98个品种暂停生产，收回药品GMP证书70件药品生产企业研发能力薄弱现行药品市场机制不健全，片面追求经济效益，牺牲药品生产质量医疗机构临床用药监督力度不足，不合理用药较为严重，药品监管能力仍相对滞后国家药品安全“十二五”规划明确指出当前“存在的问题”质量问题的严重程度10第十页，共22页。十一、国家出台应对政策国家鼓励通过采用国际高标准提升仿制药质量

《“十二五”期间深化医药卫生体制改革规划暨实施方案》（国发〔2012〕11号）坚持质量优先、价格合理，进一步完善基本药物质量评价标准和评标办法，既要降低虚高的药价也要避免低价恶性竞争，确保基本药物安全有效、供应及时……对已达到国际水平的仿制药，在定价、招标采购方面给予支持，激励企业提高基本药物质量。《关于巩固完善基本药物制度和基层运行新机制的意见》（国办发〔2013〕14号）在经济技术标评审中，对药品质量、生产企业的服务和信誉等进行全面审查，将企业通过《药品生产质量管理规范（2010年版）》（GMP）认证作为质量评价的重要指标……优先采购达到国际水平的仿制药，激励企业提高基本药物质量。11第十一页，共22页。十二、临床医生如何选择生物等效试验(BE)是否取得ANDA号心血管类仿制药达到原研水准的评价手段12第十二页，共22页。十二、临床医生如何选择美国FDA仿制药评价体系全球最严对仿制药的评价及审批Hatch-Waxman法案:仿制药现代审批体系13第十三页，共22页。

十二、临床医生如何选择生物等效是FDA认定仿制药一致性的重要标准Hatch-Waxman法案——《药品价格竞争及专利回复法》

该法案前瞻性的假设

仿制药不需再重复原研药已进行过的有临床安全性和有效性研究但需要证明仿制药与参照药品（原研药）的生物等效性假设生物等效性是药品安全性和有效性的一个良好的替代指标假设在健康人群中取得的生物等效性研究数据对病人是等同的14第十四页，共22页。十二、临床医生如何选择仿制药申请(ANDA)中生物等效可以保证有效性及安全性安全性有效性生物等效性试验ANDA申请

AbbrevitiveNewDrugApplication(简略新药申请)，简称ANDA。根据美国《食品、药品和化妆品法》（FDCA）及美国联邦管理法21CFRPart21，专利期过后的通用名药（除生物制品外）均按此程序申请上市15第十五页，共22页。十二、临床医生如何选择仿制药申请(ANDA)中的生物等效试验•ANDA阶段餐后生物等效性研究

目的是证实在进食状态下与对照药具有生物等效性除特别情况（如要求空腹服药），对于ANDA（简略新药申请），对所有口服给药普通制剂在餐后状态下展开生物等效性试验。FDA建议来源：食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则，2002年12月，美国FDA发布16第十六页，共22页。十二、临床医生如何选择生物等效试验结论（以华润赛科苯磺酸氨氯地平为例）在FDA监督下压氏达在美国新泽西州进行两项生物等效试验：试验表明压氏达和原研产品生物等效（BP-2007-001、BP-2007-002）血药浓度（ng/ml)第十七页，共22页。十二、临床医生如何选择苯磺酸氨氯地平片生物等效试验参数结果2FDA：BP-2007-001（空腹状态）

参数

Tmax（hr）Cmax（ng/ml）

T1/2（hr）

AUC0-t（ng·hr/ml，梯形法）Norvasc7.17±1.509.91±2.6140.36±5.37411.15±123.92

相对生物利用度（以AUC0-t）90%置信区间

102.2%AUC0-t：93.52~111.76%Cmax:95.35%~115%

压氏达7.33±1.619.71±2.01 44.05±11.42439.88±133.84

Norvasc

7.13±1.34 9.29±1.93 43.61±9.75410.28±103.71

相对生物利用度 （以AUC0-t）

90%置信区间

105.6AUC0-t100.67~110.81%Cmax:100.85%~109.11%结果3FDA：BP-2007-002（饱腹状态）

压氏达

7.13±1.62 10.70±3.56 41.01±8.59431.37±138.46

参数

Tmax（hr）Cmax（ng/ml）

T1/2（hr）

AUC0-t（ng·hr/ml，梯形法）18第十八页，共22页。十三、ANDA号是判定标志之一华润赛科苯磺酸氨氯地平片（压氏达）取得该领域唯一美国FDA颁发的ANDA号，填补国内空白第十九页，共22页。十四、华润赛科是国内高品质仿制药代表中国制药企业总数（约4700家）通过新版GMP企业（1207家）通过欧盟认证企业（19家）通过FDA认证企业（13家）通过美国FDA及欧盟认证企业（5家）华润赛科首批通过双认证数据来源：CFDA中国医药企业管理协