制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理

制药工艺奥美拉唑的生产工艺原理第1页，共76页，2023年，2月20日，星期三结构特点酸性第2页，共76页，2023年，2月20日，星期三奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂。其化学稳定性好,对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。在治疗消化道溃疡方面,比H2受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点该药无严重的副作用,耐受性良好,适用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎等等，是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一第3页，共76页，2023年，2月20日，星期三奥美拉唑是由瑞典Astra公司研究开发的,于1988年上市到1992年已有65个国家批准使用。1998-2000年,按单一药品销售额计连续三年列全球畅销药物的第一名2000年销售额为46亿美元国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发项目。目前国内的生产厂家有:常州四药制药有限公司、海南三叶药业有限公司、康恩贝金华生物制药厂和华义精细化工(华东医药集团)等第4页，共76页，2023年，2月20日，星期三兰索拉唑

Lansorprazole“Me-too”的药物日本开发，1992年法国上市抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole治疗效果类似不良反应相似，不能长期连续服用三氟乙基氧基第5页，共76页，2023年，2月20日，星期三泮托拉唑钠美国开发1994年上市第6页，共76页，2023年，2月20日，星期三雷贝拉唑(Rabeprazole)

又名波利特,1997年上市第7页，共76页，2023年，2月20日，星期三依索拉唑2000年10月奥美拉唑专利到期瑞典Astra公司推出单一光学活性体(S体),吸收较奥美拉唑快第8页，共76页，2023年，2月20日，星期三第二节合成路线及其选择最早的合成专利报道于1979年abcd硫醚化合物奥美拉唑分析结构有4条合成途径苯并咪唑吡啶亚磺酰基第9页，共76页，2023年，2月20日，星期三a切断a第10页，共76页，2023年，2月20日，星期三一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐反应+第11页，共76页，2023年，2月20日，星期三㈠5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成第12页，共76页，2023年，2月20日，星期三㈠5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成1.Ac2O2.HNO3KOH/H2OSnCl2/HCl方法1第13页，共76页，2023年，2月20日，星期三CS2/KOH/C2H5OH或乙氧基黄原酸钾反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！第14页，共76页，2023年，2月20日，星期三方法21.Zn/HCl/CH3OH2.CS2一勺烩，收率94%条件温和，收率高，有很高的实用价值第15页，共76页，2023年，2月20日，星期三方法3RNCSRNCS：异硫氰酸烯丙酯异硫氰酸苯酯来源困难C2H5OH回流总收率65%第16页，共76页，2023年，2月20日，星期三㈡2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成第17页，共76页，2023年，2月20日，星期三㈡2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法1H2O2HNO3/H2SO4CH3ONaSOCl2Ac2O第18页，共76页，2023年，2月20日，星期三方法2H2O2HNO3/H2SO4CH3ONa1.(CH3)2SO42.(NH4)2S2O8SOCl2第19页，共76页，2023年，2月20日，星期三㈢奥美拉唑的合成(Ⅰ)(R，S)第20页，共76页，2023年，2月20日，星期三Williamson醚合成法：卤代烷与醇钠或酚钠盐反应生成醚。1.一般用伯卤代烷；2.一般不用卤代芳烃。第21页，共76页，2023年，2月20日，星期三b切断b第22页，共76页，2023年，2月20日，星期三二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶甲硫醇反应+(R，S)NaOH/C2H5OH反应条件和奥美拉唑的合成(Ⅰ)相似但两原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大第23页，共76页，2023年，2月20日，星期三c切断c第24页，共76页，2023年，2月20日，星期三三、4-甲基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应+(R，S)NaIO4HCl(7-23)化合物合成路线长，制备困难。使整个合成路线较长，后处理麻烦总收率低于奥美拉唑的合成(Ⅰ)(7-23)第25页，共76页，2023年，2月20日，星期三d切断d第26页，共76页，2023年，2月20日，星期三四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应+丁基锂/HF第27页，共76页，2023年，2月20日，星期三鎓盐奥美拉唑制备困难丁基锂：价格昂贵。遇水和空气分解，反应条件苛刻第28页，共76页，2023年，2月20日，星期三第三节5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及其过程1.Ac2O2.HNO3KOH/H2OSnCl2/HClCS2/KOH/C2H5OH第29页，共76页，2023年，2月20日，星期三一、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备1.Ac2O2.HNO3KOH/H2O第30页，共76页，2023年，2月20日，星期三㈠4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备1、工艺原理乙酰化保护两个作用：一、保护氨基防止氧化发生(芳伯胺、硝酸硝化)二、避免氨基在酸性条件下成銨盐(NH3+具有强吸电子作用，使氨基由邻对位定位基变成间位定位基，减慢硝化反应速度1.Ac2O2.HNO3第31页，共76页，2023年，2月20日，星期三乙酰基在氨基保护中应用较多稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保护氨基的乙酰化可采用羧酸法、酰氯法、酸酐法用乙酸酐进行酰化，反应是不可逆的，乙酸酐的用量一般略高于理论量既可，亦高收率得到乙酰胺结构。第32页，共76页，2023年，2月20日，星期三芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合物的硝化第33页，共76页，2023年，2月20日，星期三反应机理Ac2O/H+HNO2HNO3第34页，共76页，2023年，2月20日，星期三2、反应条件与影响因素⑴乙酸酐做酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应，温度为0-5℃，反应在很短的时间内即可完成。若温度过高，可能产生二乙酰化物第35页，共76页，2023年，2月20日，星期三⑵4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶解度低于对氨基苯甲醚，从反应液中析出。可通过加热方式，将析出的乙酰化物溶于反应液，自然冷却下析出的细小结晶，利于硝化反应进行完全。⑶提高硝化反应温度，利于加快硝化反应速率(一勺烩收率84%)第36页，共76页，2023年，2月20日，星期三3、工艺过程①配料比：对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2②操作方法：将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%第37页，共76页，2023年，2月20日，星期三㈡4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备1、工艺原理KOH/H2O－CH3COOK第38页，共76页，2023年，2月20日，星期三2、反应条件与影响因素

Claisen碱液176gKOH溶于126mL水中，加甲醇至500

mL反应中加水稀释反应液的目的是使水解完全第39页，共76页，2023年，2月20日，星期三3、工艺过程①配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56.②操作方法：将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min,冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，mp122-123℃，收率88%。第40页，共76页，2023年，2月20日，星期三二、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备SnCl2/HClCS2/KOH/C2H5OH第41页，共76页，2023年，2月20日，星期三(一)4-甲氧基邻苯二胺的制备1、工艺原理Ar-NO2Ar-NH2金属Zn、Sn和Fe(酸性条件下)催化氢化水合肼硫化钠第42页，共76页，2023年，2月20日，星期三机理金属金属金属金属金属H+H+H+Ar－N－OHAr－N=O·Ar－N－O·-Ar－N－OH-Ar-NH2第43页，共76页，2023年，2月20日，星期三2、反应条件与影响因素中和速度与温度注意中和速度，温度不超过40℃，产物易氧化，温度也不要低于20℃，否则盐析出，影响萃取效果产物4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定遇空气氧化，不易存放，现制现用第44页，共76页，2023年，2月20日，星期三3、工艺过程①配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl=1:4.57:7.45.②操作方法：将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40℃.用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。第45页，共76页，2023年，2月20日，星期三㈡5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备1、工艺原理+回流乙氧基黄原酸钾第46页，共76页，2023年，2月20日，星期三2、反应条件与影响因素原料摩尔比乙醇原料又为溶剂生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇钠盐，加酸游离析出产生硫化氢，需要碱性水溶液吸收尾气第47页，共76页，2023年，2月20日，星期三3、工艺过程搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。第48页，共76页，2023年，2月20日，星期三第四节2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程H2O2HNO3/H2SO4CH3ONaSOCl2Ac2O第49页，共76页，2023年，2月20日，星期三一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备㈠2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备H+++第50页，共76页，2023年，2月20日，星期三2、反应条件与影响因素过氧乙酸和过氧化氢均为弱的氧化剂，需要强的反应条件温度80~90℃反应时间24h甲基相对稳定用40%氢氧化钠调节pH。可除去多余的乙酸第51页，共76页，2023年，2月20日，星期三3、工艺过程第52页，共76页，2023年，2月20日，星期三㈡4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备HNO3/H2SO4吡啶SP2杂化无苯环的π电子杂化吡啶-N-氧化物：氧原子与杂环形成给电性的P-π共轭易进行硝化反应取代在杂原子N的对位第53页，共76页，2023年，2月20日，星期三机理HNO3/H2SO4高很少三个甲基供电子第54页，共76页，2023年，2月20日，星期三2、反应条件与影响因素温度温度高，硝化加快副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换)为放热反应使用混酸为硝化剂硫酸脱水值=混酸中硫酸含量(混酸中含水量+硝化后生成水量)第55页，共76页，2023年，2月20日，星期三3、工艺过程将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%。第56页，共76页，2023年，2月20日，星期三㈡4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备－NO2-CH3ONa第57页，共76页，2023年，2月20日，星期三2、反应条件与影响因素4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物与甲醇钠摩尔比为1：1.5，增加甲醇钠的配比，提高4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的转化率产物易吸潮，干燥处存放第58页，共76页，2023年，2月20日，星期三3、工艺过程将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%。第59页，共76页，2023年，2月20日，星期三二、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备（一）3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备1.工艺原理重排反应

质子离去决定反应速度

自由基历程

离子对历程

第60页，共76页，2023年，2月20日，星期三2、反应条件与影响因素重排反应温度为110℃，低于乙酸酐的沸点(目的)

水解反应在氢氧化钠水溶液中进行，回流3小时，反应完全重排反应为无水操作，微量水对脱质子反应不利，可阻断反应的进行重排反应中乙酸酐为反应物和溶剂，过量可回收套用，降低成本第61页，共76页，2023年，2月20日，星期三3、工艺过程将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品7-19，收率84.4%。第62页，共76页，2023年，2月20日，星期三㈡2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐的制备SOCl2+SO2+HCl第63页，共76页，2023年，2月20日，星期三

机理第64页，共76页，2023年，2月20日，星期三2、反应条件及影响因素生成氯化亚硫酸酯的反应为一个放热反应，温度控制在为0℃以下氯代在室温中进行注意无水操作氯化亚硫酸酯、SOCl2第65页，共76页，2023年，2月20日，星期三3、工艺过程搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。第66页，共76页，2023年，2月20日，星期三第五节奥美拉唑的生产工艺原理及其过程一、5-甲氧基-2-[（3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备NaOH硫醇钠Williams反应：制备醚第67页，共76页，2023年，2月20日，星期三2、反应条件及影响因素氢氧化钠:(7-6):(7-7)=1.1:1:1，碱液略过量，使硫醇完全转化为硫醇钠粗产品不经提纯直接用于下步反应甲醇与水为混合溶剂，对(7-6)和(7-7)均有良好的溶解度，利于反应第68页，共76页，2023年，2月20日，星期三3、工艺过程重量配料比为7-6:7-7：氢氧化钠：甲醇：水=1:1.23:0.50:1.76:1.78将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流反6h。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次，用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂