分子靶向药物在肝癌治疗中的应用

分子靶向药物在肝癌治疗中的应用第1页，共35页，2023年，2月20日，星期三内容提要一、分子靶向药物概述二、索拉菲尼在肝癌内科治疗中的应用三、TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌第2页，共35页，2023年，2月20日，星期三

BCLC分期是临床上最常用的分期系统

射频消融术

0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.EASL,etal..JHepatol.2012Apr;56(4):908-43.BruixJ,etal.2011;53(3):1020-2.VerslypeC,etal.AnnOncol.2012;23Suppl7:vii41-8.第3页，共35页，2023年，2月20日，星期三一、分子靶向药物概述

第4页，共35页，2023年，2月20日，星期三什么是靶向治疗？

在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。第5页，共35页，2023年，2月20日，星期三传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显第6页，共35页，2023年，2月20日，星期三1234选择性杀伤作用肿瘤细胞具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用靶向药物优点第7页，共35页，2023年，2月20日，星期三靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病灶第8页，共35页，2023年，2月20日，星期三理想的靶向抗肿瘤药物

与靶分子高特异性结合与靶分子结合时呈高亲合力分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应第9页，共35页，2023年，2月20日，星期三具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型非常重要的大分子能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性12345理想的肿瘤靶点第10页，共35页，2023年，2月20日，星期三

索拉非尼（Sorafinib，多吉美）2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第一个治疗肾癌的药物。是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物作用机制：是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等多种受体的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；（2）通过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。第11页，共35页，2023年，2月20日，星期三治疗不能手术的晚期肾细胞癌。治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。临床适应症第12页，共35页，2023年，2月20日，星期三用法用量推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4g，每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。治疗时间：应持续治疗直至患者不能临床受益或不能耐受的毒性反应索拉非尼的最高剂量为0.8g每日两次，在此剂量下所观察导的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。第13页，共35页，2023年，2月20日，星期三用药注意事项高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。告知患者最好空腹服药。若患者忘记服药，下一次服药时也无需加大剂量。手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应，多为1到2级，且多于服药6周内出现。索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。

第14页，共35页，2023年，2月20日，星期三二、索拉菲尼在肝癌规范内科治疗中的地位第15页，共35页，2023年，2月20日，星期三基础病治疗分子靶向治疗系统化疗中医药治疗其他治疗第16页，共35页，2023年，2月20日，星期三HCC治疗棘手的重要原因：同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病我国HCC患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗，即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此,有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗肝癌数据来源于2008-2009年中国肝癌特征和治疗现状调研结果有肝脏疾病78%无肝脏疾病22%第17页，共35页，2023年，2月20日，星期三基础疾病治疗在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的抗病毒治疗第18页，共35页，2023年，2月20日，星期三肝癌发病机制复杂其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关多个关键性环节是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势代表性药物——索拉非尼☞

分子靶向治疗第19页，共35页，2023年，2月20日，星期三索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗HCC:抑制VEGFR和PDGFR阻断肿瘤血管生成阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用第20页，共35页，2023年，2月20日，星期三多项国际多中心III期临床研究证明，索拉非尼能延缓HCC进展，明显延长晚期患者生存期，安全性较好；不同地域、不同基线水平和不同预后因素都有临床获益，疗效相似已获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC应用时要求患者肝功能为Child-PughA或相对较好的B级。肝功能情况良好、分期较早、及早用药获益更大索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多获益分子靶向治疗——索拉非尼在HCC治疗中的地位第21页，共35页，2023年，2月20日，星期三系统化疗20世纪50年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌多数传统的细胞毒性药物单药有效率都比较低(一般<10%)仅个别研究提示：含ADM的系统化疗可能延长晚期HCC患者总生存时间，但可重复性差，毒副反应明显，严重影响其临床应用和治疗效果第22页，共35页，2023年，2月20日，星期三系统化疗亚砷酸注射液三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分2004年,国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用亚砷酸注射液已经获得SFDA批准增加晚期肝癌的适应证，成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统化疗药物第23页，共35页，2023年，2月20日，星期三中医药治疗中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验,具有一定的疗效但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持第24页，共35页，2023年，2月20日，星期三其他治疗——生物治疗生物治疗可以改善肝癌患者生活质量，提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率适当应用胸腺肽α1可增强机体免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用α干扰素及其长效制剂作为辅助治疗,可有效延缓复发和降低复发率第25页，共35页，2023年，2月20日，星期三其他治疗——抗病毒治疗具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，应特别注意检查和监测病毒载量(HBVDNA/HCVRNA)及肝炎活动抗肿瘤药物治疗（包括TACE,分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时积极地进行抗病毒治疗，可选用核苷类似物、α干扰素及其长效制剂和胸腺肽α1等第26页，共35页，2023年，2月20日，星期三

小结必须高度重视肝癌的早发现、早诊断和早治疗应遵循规范化综合治疗的原则，采取多学科综合治疗的模式制订最佳的个体化治疗方案，有计划、合理地选择或者联合应用外科手术、肝动脉介入治疗、系统治疗（分子靶向治疗、化疗…）等多种手段提高总体疗效立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可能是未来发展的重要方向第27页，共35页，2023年，2月20日，星期三三、TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌第28页，共35页，2023年，2月20日，星期三临床应用与临床试验之间的关系TACE联合索拉非尼的应用哪些人群获益？TACE应用的频率？索拉非尼给药时机？第29页，共35页，2023年，2月20日，星期三

TACE是中期HCC的标准治疗

射频消融术

0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0

晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.EASL,etal..JHepatol.2012Apr;56(4):908-43.生存率20%中位生存期20月第30页，共35页，2023年，2月20日，星期三索拉非尼是唯一被证实

延长晚期HCC患者生存的标准治疗SHARP研究1Oriental研究2中位OS：索拉非尼：10.7月安慰剂：7.9月中位OS：索拉非尼：6.5月安慰剂：4.2月索拉非尼显著延长总生存时间（OS）1.LlovetJM,etal.NEnglJMed.2008;359:378-90.2.ChengAL,etal.LancetOncology.2009;10:25-34.第31页，共35页，2023年，2月20日，星期三TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC。是否是很好的结合？第32页，共35页，2023年，2月20日，星期三联合治疗均证实治疗中晚期HCC疗效显著研究入组标准结果SPACE1Child-PughAECOGPS=0BCLCB期100%

整体人群疾病进展风险降低20.3%

亚太人群疾病进展风险降低28%START2

ECOGPS0,1Child-Pugh≤7BCLCB期80.9%

亚太中位TTP：9.3个月中位PFS：9个月中国中位TTP：10.6个月中位PFS：10.3个月JOHNSHOPKINS3

ECOGPS0-1Child-PughA-B7BCLCC期65.7%

DCR：EASL100%