前列环素在风湿疾病的应用

前列环素在风湿疾病的应用第1页，共40页，2023年，2月20日，星期四中国超过1/6人口患风湿病

中国中西医结合学会风湿类疾病专业委员会举行的一次抽样调查显示：

特定人群主要是纺织工人、化工厂工人、石油工人、矿区井下工人、医院职工等中国被抽样调查的人群总数为106678,自然人群调查人数66981人，特殊人群调查人数39697人抽样调查人群风湿患病率第2页，共40页，2023年，2月20日，星期四风湿性疾病大致分类风湿性疾病目前分为以下几个类型：弥漫性结缔组织病系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、干燥综合征、类风湿关节炎、重叠综合征等数十种。血管炎及其相关疾病:结节性多动脉炎、大动脉炎等。脊柱关节病:强直性脊柱炎、赖特综合征等骨关节炎（OA）原发性：周围性、脊柱性继发性：先天性、代谢性、外伤性晶体性关节炎：痛风、假性痛风、羟基磷灰石其他感染性关节炎、代谢性、肿瘤性骨软骨病(骨质疏松/增生、Peget病等)。遗传性、先天性、代谢缺陷性风湿病。非关节性软组织风湿疾病王吉耀.内科学.2版，北京，人民卫生出版社，2010:1091-1092第3页，共40页，2023年，2月20日，星期四风湿病：5个DDollarlostDeathDrugtoxicityDisability风湿病Discomfort感觉不舒服、很痛苫；残疾、丧失功能大量服用止痛药后出现的药物中毒患此组疾病的人要比同年龄段的人早死10-15年金钱大量丧失加重社会和经济负担第4页，共40页，2023年，2月20日，星期四Part1（一）雷诺现象（二）血管炎第5页，共40页，2023年，2月20日，星期四雷诺现象的起源莫拉斯-雷诺医师A.G.

MauriceRaynaud1834–1881早在1962年，由莫拉斯-雷诺医生报道而得名，是一种以皮肤苍白、青紫而后潮红为特征的疾病第6页，共40页，2023年，2月20日，星期四风湿性疾病常伴发雷诺现象几乎所有的结缔组织疾病都可伴发雷诺现象，并可出现在结缔组织疾病的其他表现之前多年JointBoneSpine.

2007Jan;74(1):e1-8.结缔组织疾病伴发雷诺现象的几率雷诺现象发病率90%-95%100%70%-85%第7页，共40页，2023年，2月20日，星期四雷诺现象是风湿性疾病常见状况系统性硬化症最多见的初期表现是雷诺现象和隐袭性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚。中华风湿病学杂志2011年4月第15卷第4期约70％的患者首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于硬皮病的其他症状(手指肿胀、关节炎、内脏受累)1.2年或与其他症状同时发生。第8页，共40页，2023年，2月20日，星期四变量（N=585）初始系数校正后系数皮肤评分(MRSS,0-51)0.04(0.01,0.06)+0.01(-0.03,0.03)雷诺现象0.04(0.01,0.06)+

0.03(0.01,0.05)

+活动性指端溃疡0.90(0.12,1.69)+0.40(-0.36,1.16)其他活动性溃疡1.21(0.63,1.78)+1.01(0.42,1.59)+手指挛缩畸形0.19(0.08,0.31)+0.06(-0.18,0.18)其他关节挛缩畸形0.25(0.10,0.41)+0.12(-0.06,0.29)肿胀关节数(0-28)0.12(0.04,0.21)+0.12(0.04,0.20)+肌腱摩擦音0.81(0.22,1.41)+0.34(-0.25,0.95)胃肠道症状0.50(0.38,0.62)+0.46(0.34,0.58)+风湿病患者疼痛与雷诺现象增加相关疼痛与雷诺现象等的发生率升高独立相关ArthritisCare&ResearchVol.62,No.3,March2010,pp409–417加拿大一项大型、多中心、描述性研究纳入系统性硬化患者，对其行标准化临床评估和问卷调查各临床变量与SSc患者疼痛的线性回归模型

+：P<0.05第9页，共40页，2023年，2月20日，星期四风湿性疾病血管襻数目减少风湿病患者的甲襞血管襻数目减少中华风湿病学杂志.2012,16(8):512-518.P<0.05入选40例系统性硬化病患者、37例其他结缔组织病患者，与50例正常人对照，观察甲襞微循环状态血管襻数目P<0.05第10页，共40页，2023年，2月20日，星期四风湿性疾病血流速度变慢系统性风湿病患者血流速度的观察入选40例系统性硬化病患者、37例其他结缔组织病患者，与50例正常人对照，观察甲襞微循环状态P<0.05流速（μm/s）P<0.05中华风湿病学杂志.2012,16(8):512-518.第11页，共40页，2023年，2月20日，星期四风湿性疾病与微循环障碍密切相关ISRNRheumatol.2013Sep23;2013:835948.eCollection2013.病原体、遗传易感性内皮细胞和血管的改变内皮细胞的活化白细胞的吸引力和附着力血管闭塞有缺陷的血管生成组织缺氧慢性炎症巨噬细胞活化T细胞激活B细胞激活细胞因子和趋化因子的产生成纤维细胞血管病变和组织纤维化内皮细胞纤维细胞肌成纤维细胞从系统性硬化的发病机制中，不难看出风湿性疾病与微循环障碍密切相关第12页，共40页，2023年，2月20日，星期四出现雷诺现象，多伴有微循环障碍中国微循环.2006,10(4):298.30例雷诺现象(RP)患者及34例对照者进行甲襞区域血流量及微循环的观察微循环对比出现雷诺现象的患者，微循环障碍的比例远远高于健康人群所有P<0.01第13页，共40页，2023年，2月20日，星期四改善末梢循环状况是雷诺现象治疗重要靶点第14页，共40页，2023年，2月20日，星期四雷诺现象的治疗药物分类InternMedJ.2013May;43(5):476-83.内皮细胞血管平滑肌血小板激活内皮素受体拮抗剂↑内皮素↑血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂↓前列环素↓一氧化氮磷酸二酯酶抑制剂Rho激酶抑制剂α肾上腺素的拮抗剂↑钙离子通道敏感性钙离子拮抗剂↑血栓素A2↑5-羟色胺↑血小板聚合选择性血清素再吸收抑制剂内皮细胞功能紊乱↑血管收缩↓血管舒张氧化应激纤维化增强阿司匹林？他汀？↓降血钙素基因相关肽↓P物质↓神经激肽A↓胃肠肽冷Rho激酶↑α-2c-肾上腺素受体三硝酸甘油酯前列环素类似物第15页，共40页，2023年，2月20日，星期四近年来，前列环素治疗

雷诺现象的研究日渐增多治疗雷诺氏疾病的临床研究CurrentOpinioninRheumatology2007,19:611–618前列环素类似物第16页，共40页，2023年，2月20日，星期四指南推荐使用

前列环素应用于风湿性疾病抗炎及免疫调节治疗糖皮质激素、免疫抑制剂等血管病变治疗钙离子拮抗剂、前列环素、内皮素-1受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、NO等抗纤维化治疗转化生长因子(TGF)-1等其他脏器受累治疗中华风湿病学杂志2011年4月第15卷第4期《系统性硬化病诊断及治疗指南》2011年版2011年《系统性硬化病诊断及治疗指南》对雷诺现象和指端溃疡的治疗药物做了如下推荐：第17页，共40页，2023年，2月20日，星期四凯那（贝前列素钠）

——全球首个口服PGI2衍生物选择性扩张血管，增加缺血区供血保护血管内皮细胞抑制血小板异常激活，防止血栓形成改善循环障碍抗内膜增殖第18页，共40页，2023年，2月20日，星期四凯那治疗风湿性疾病患者手指溃疡入选患者：13个研究中心的107例SS患者，贝前组55例，安慰剂组52例研究性质：多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究研究终点：主要终点：新发手指溃疡；无手指溃疡中位生存次要终点：由雷诺现象导致的残疾；患者感受；需住院治疗等JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.第19页，共40页，2023年，2月20日，星期四凯那有降低风湿患者手指溃疡发生率的趋势

Oddsratio:0.648JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.风湿患者（系统性硬化症）手指溃疡发生率比较手指溃疡发生率p=0.325第20页，共40页，2023年，2月20日，星期四凯那有延缓风湿患者手指溃疡复发时间的趋势JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.凯那组安慰剂组无指端溃疡患者比例（%）0306090120150180随访时间（天）100908070605040302010无指端溃疡复发患者比例：凯那高于对照组p=0.233第21页，共40页，2023年，2月20日，星期四凯那显著减轻

风湿性疾病患者疼痛JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.注：使用100分的总的患者健康评分（VAS量表）进行评分P=0.047经治疗两个组患者疼痛评分比较第22页，共40页，2023年，2月20日，星期四凯那显著减少

患者giantcapillary数量P=0.047每个手指上巨giantcapillary数量JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.注：Giantcapillaries是一个病理指标，出现时，代表疾病的早期，特别是风湿疾病。giantcapillary风湿性疾病（尤其是雷诺病）的早期病理指标第23页，共40页，2023年，2月20日，星期四凯那显著降低血管假性血友病因子

减轻血管内皮损害JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.P=0.0001治疗后患者血管性假性血友病因子含量血管性假性血友病因子（U/100ml）注：血管性假性血友病因子(vWF),内皮功能损害的重要标志物之一（凯那）组第24页，共40页，2023年，2月20日，星期四贝前治疗雷诺现象入选患者：雷诺现象患者，贝前组55例，安慰剂组52例研究性质：多中心、随机、双盲、平行对照研究研究终点：雷诺现象的发生频率、严重程度总体致残率等JRheumatol.

1996Nov;23(11):1917-20.第25页，共40页，2023年，2月20日，星期四贝前降低雷诺现象发作次数达37%JRheumatol.

1996Nov;23(11):1917-20.35%-53%25%-49%患者雷诺现象发作次数降低对比雷诺现象发作次数降低第26页，共40页，2023年，2月20日，星期四贝前治疗雷诺综合征日本研究入选患者：30例SS患者，男性4例，女性26例给药剂量29例患者60μg/d；1例患者120μg/dNihonRinshoMenekiGakkaiKaishi.

日本临床免疫学会会志.1995Feb;18(1):29-35.第27页，共40页，2023年，2月20日，星期四总体：近半数患者能得到有效治疗NihonRinshoMenekiGakkaiKaishi.

日本临床免疫学会会志.1995Feb;18(1):29-35.患者经治疗后的转归情况第28页，共40页，2023年，2月20日，星期四贝前更有效减少

SS患者雷诺现象发作JRheumatol.

1999Oct;26(10):2173-8.13个研究中心的107例SS患者（贝前组55例，安慰剂组52例）SS患者雷诺现象发作第29页，共40页，2023年，2月20日，星期四Part2（一）雷诺现象（二）血管炎第30页，共40页，2023年，2月20日，星期四系统性血管炎的发病机制动脉静脉微血管系统性血管炎是一组以血管的炎症与破坏为主要病理改变的异质性疾病由于其受累血管的类型、大小和部位不同，病理改变也多种多样中华实用儿科临床杂志.2013,28(21):1601-1603.第31页，共40页，2023年，2月20日，星期四系统性血管炎的分类2012年欧洲药品会（EMC）重新修订了查珀尔希尔共识会议（CHCC）系统性血管炎分类标准大动脉炎巨细胞动脉炎结常性多动脉炎川崎病抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎免疫复合物性小血管炎白塞病科根综合征皮肤白细胞破碎性血管炎皮肤动脉炎原发性中枢神经系统性血管炎孤立性主动脉炎其他狼疮性血管炎类风湿性血管炎结节病性血管炎其他丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎乙肝病毒相关性血管炎梅毒相关性主动脉炎血清病相关性免疫复合物性血管炎药物相关性免疫复合物性血管炎药物相关性AAV肿瘤相关性血管其他ArthritisRheum.2013Jan;65(1):1-11.第32页，共40页，2023年，2月20日，星期四血管炎组织病理表现与临床表现白细胞碎裂性血管炎患者下肢皮损及皮损组织病理像临床皮肤科杂志2009年第38卷第7期节段透明性血管炎患者下肢皮损及皮损组织病理像A：真皮浅、中层血管壁纤维蛋白样变性，血栓形成，血管壁及其周围中性粒细胞浸润及碎核沉积(HE染色x200)B：双小腿多发出血性斑丘疹，表而坏死、黑痂ABABA：真皮浅层小血管壁增厚，均质化。透明变性(HE染色×400)；B：双踝附近出血性丘疹，部分区域坏死、覆黑痂及溃疡第33页，共40页，2023年，2月20日，星期四前列环素——血管炎治疗的选择之一Europeanhandbookofdermatologicaltreatments-Page118Europeanhandbookofdermatologicaltreatments《欧洲皮肤性疾病治疗手册》对血管炎治疗药物的推荐：前列环素和前列腺素E1均可用于血管炎的治疗第34页，共40页，2023年，2月20日，星期四前列环素治疗顽固性血管炎溃疡BrJPlastSurg.1984Apr;37(2):175-8.每日所需镇痛药剂量前列环素治疗1982年12月

1983年1月

使用前列环素治疗后，患者疼痛症状减轻，需要镇痛药物剂量也减少顽固性血管炎溃疡经前列环素治疗，患者的疼痛减轻患者有糖尿病和风湿性关节炎，下肢和足部发生血管性溃疡第35页，共40页，2023年，2月20日，星期四已有前列环素治疗血管炎的成功案例JNeurolNeurosurgPsychiatry2004;75:506–509患者，16岁，女性，血管炎继发于脑膜炎球菌血症伊洛前列素：0.5ng/kg/min治疗5天治疗后：恢复正常，痛感消失治疗前：肿胀。症状明显，剧感第36页，共40页，2023年，2月20日，星期四国外早已对贝前治疗

血管炎进行了研究Dermatology.1996;192(2):120-4.贝前列素钠成功治疗青斑性血管炎：可能机制为TM表达上调第37页，共40页，2023年，2月20日，星期四患者的基线特征(1)：基本信息Dermatology.1996;192(2):120-4.病例序号年龄（岁）性别发作年