眼用即型凝胶特点及研发过程中需关注的问题

发布日期20050609发布日期栏目化药药物评价>>综合评价栏目标题眼用即型凝胶特点及研发过程中需关注的问题标题眼用即型凝胶特点及研发过程中需关注的问题作者作者宁黎丽魏农农赵德恒部门正文内容审评三部宁黎丽魏农农赵德恒正文内容摘要：眼用即型凝胶作为一种新型的滴眼剂，目前已被许多研发者所关注。本文就眼用即型凝胶的特点进行简单介绍，同时从药学角度对研发此类药物应关注的问题进行讨论。目前，眼用制剂主要为滴眼剂、眼膏剂、眼用凝胶。其中滴眼剂大多数是药物的溶液剂，滴入眼内以后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的0.1%，需要增加给药次数来提高生物利用度。眼膏通常以油脂性材料作为基质，油腻感强、使用后视力模糊。眼用凝胶剂是以亲水性聚合物为载体，有较好的生物相容性，为半固体状态，可延长药物的作用时间，减小用药次数；但给药剂量不易控制。眼用即型凝胶(inSituFormingEyeGel)是一种新型滴眼剂，很多文献也将其称为原位胶化(in-situ-gel)滴眼剂。下面就该剂型的特点及研发此类药物时，药学方面需关注的问题进行讨论。一、眼用即型凝胶的研究概述眼用即型凝胶不同于传统的亲水凝胶，它根据体内外不同的生理环境(pH、温度、离子)发生相转化，体外以液体形式存在，滴入眼内立刻转为凝胶。此类剂型有一定新颖性，在贮存期呈液态，滴入眼内后呈半固体状态，不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度不高的问题，也克服了普通眼用凝胶缺乏良好的铺展性，剂量不易控制的问题；具有一定的应用和发展前景。眼用即型凝胶通常为低粘度的高分子溶液剂，它的形成机制是利用高分子材料对外界刺激的响应，使高分子聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。目前，此类制剂按所用基质的类别不同分为三类：温度敏感、pH敏感、离子强度等类型：1、 温度敏感型：利用贮藏条件和药用部位的温度差异，可使某些高分子溶液发生相转变，形成凝胶。其中，非离子表面活性剂泊洛沙姆(Poloxamer)是研究较为深入的制备温度敏感眼用即型凝胶的高分子辅料。如泊洛沙姆407、泊洛沙姆188。目前国内多数使用泊洛沙姆407；因为如使用泊洛沙姆188,辅料需要用量较大。2、 pH敏感型：利用体液具有一定的缓冲能力，通过改变高分子溶液的pH值，使溶液相变为凝胶。通常高分子溶液在体外pH4.0左右，体内7.4左右；常用的辅料有醋酸纤维素、羧聚乙烯；其中羧聚乙烯应用较多，如目前国内使用的卡波姆940、卡波姆974P。卡波姆的酸性较强，对眼部有刺激性且难被泪液中和，所以不适于单独作为眼用即型凝胶的基质，通常需要加入其它增稠剂。3、离子依赖型：利用泪液中含有的多种离子和蛋白，与眼用即型凝胶中的高分子作用，使溶液转为凝胶。国外报道较多的辅料有海藻酸钠和脱乙酰凝胶树脂。二、 国内外的研发情况目前国外FDA已批准了一个此类产品：马来酸噻吗洛尔凝胶，属于离子敏感型凝胶，PDR已收载，名称为TimololMalaeateOphthalmicGelFormingSolution(眼用胶凝溶液)。还有两个采用泊洛沙姆407制备的人工泪液眼用即型凝胶已在澳大利亚和日本上市。国内也有多家研制单位申报此类制剂的临床研究，主要是温度、pH敏感型眼用即型凝胶，使用的名称有'眼用凝胶”、“在体凝胶”、“凝胶型滴眼液”、“缓释滴眼液”等，后经药典会审核，将此类制剂的通用名订为“眼用即型凝胶(inSituFormingEyeGel)"。三、 研发需关注的问题1、制剂处方工艺此类制剂在处方筛选过程中应根据所用基质的不同，如温度敏感型凝胶，要对高分子辅料的不同型号、分子量、用量对相变温度、粘度的影响；pH对相变温度、粘度的影响；通过详细的筛选制订合理的胶凝相变温度限度和相变时间时限。同时应注意病理状态下，眼部的生理条件的改变，例如有感染性眼病的眼部会酸化，所以pH敏感型凝胶处方筛选时，应考察较宽范围内pH与相变间的关系；制订合理的相变pH限度。同时在处方筛选时应比较不同浓度凝胶对药物释放行为的影响。建立可靠的体外释放度检查方法，进行释放度考察。凝胶相变后的溶化时间是影响产品质量的重要指标之一，处方筛选中也应进行考察。2、 质量研究：眼用即型凝胶在眼睛生理条件下呈现凝胶状态，质量研究过程中应模拟眼部的生理条件，对制剂在凝胶状态的药物释放行为进行研究；质量标准中建议进行体外释放度检查。质量研究和质量标准中应对黏度、相变温度（PH）限度、相变时间、粒度（均匀性）、可见异物进行研究，以严格控制产品质量。3、 稳定性研究：应注意贮藏条件对制剂的相变影响，例如此类温度敏感型滴眼液在进行稳定性研究时，应考察热、低温条件下对产品质量的影响；如果发生胶凝，需要多长时间才能恢复到液体状态，而这种过程是否会影响产品的质量。考察指标的设定应注意考察外观、胶凝温度