他汀预防造影剂肾病新证据新思考

他汀预防造影剂肾病新证据新思考第1页，共46页，2023年，2月20日，星期三目录CIN的发生机制与临床结局他汀与CIN第2页，共46页，2023年，2月20日，星期三目录CIN的发生机制与临床结局他汀与CIN第3页，共46页，2023年，2月20日，星期三造影剂肾病(Contrastinducednephropathy)尚无统一的定义，通常指:在无其他明确原因的情况下，在使用对比剂后2-7天，血清肌酐升高超过25%，或绝对升高0.5mg/dl(44μmol/L)1;CIN是院内获得性急性肾衰竭的第三原因21.StaculF,etal(2011)Contrastinducednephropathy:updatedESURcontrastmediasafetycommitteeguidelines.EurRadiol21:2527–2541；2.NashK,etal.AmJKidneyDis2002;39:930-936.第4页，共46页，2023年，2月20日，星期三PCIDM肾功能损害心衰高龄肝病贫血CIN已成为PCI术后第三大并发症（前两位分别是支架再狭窄、支架内血栓）根据国外数据，CIN发病率介于<2%~50%2CIN发病率高度依赖于注射造影剂前的危险因素２,３CIN的发病率及危害在进行冠脉操作的DM患者中，CIN发生率介于19.2%~26%４CIN的危害增加经济负担增加死亡风险延长住院时间增加不良心血管事件和终末期肾病风险NeeshPannu;NatashaWiebe;MarcelloTonelli;etal.JAMA.2006;295(23):2765-2779GeenenRW,etal.InsightsImaging.2013Oct3.[Epubaheadofprint].造影剂肾病的中国专家共识2009.SubramanianS,etal.JMedEcon2007;10:119-34Circulation.2002;105:2259-226472.894221.411.41.5P<0.0001P<0.0001P<0.0001PCI术后CIN患者院内死亡和心血管事件发生风险更高5第5页，共46页，2023年，2月20日，星期三CIN发生率高，尤其DM和肾功能不全者1%-6%正常人群120%糖尿病患者150%肾功能不全患者2糖尿病和肾功能不全是发生造影剂肾病的高危因素ParfreyP.CardiovascInterventRadiol2005;28Suppl2:S3-S11.ThomsenHS,etal.ActaRadiol2008:49:646–657第6页，共46页，2023年，2月20日，星期三中国人群CIN患病现状不容忽视上海第六人民医院自2008年1月至2009年7月间487例接受冠脉造影的患者采用Mehran评分法对患者进行危险分层后，评分≥6分或eGFR≤60mL/min为高危组，其他为低危组WangF,etal.RenFail2013;35:1255-1259.*因为其可能导致SCr升高所有患者排除术后心衰患者*≤5分6-10分11-15分≥16分MEehran评分第7页，共46页，2023年，2月20日，星期三造影剂引起CIN的病理机制碘克沙醇CM注入人体经肾脏排泄肾小球缺血产生过氧化物（ROS）减少肾小球血流增加耗氧量CM对肾小管毒性作用肾功能正常：24小时内排泄；肾功能不全：排泄时间〉40HCINRemyW.F.etal.InsightsImaging,2013:4:811–820第8页，共46页，2023年，2月20日，星期三高敏C反应蛋白与CIN的发生呈正相关研究目的：探讨高敏C反应蛋白（hs-CRP）与行PCI的STEMI患者发生CIN的相关性研究设计：选取2010年5月-10月行PCI的STEMI患者，检测PCI术前以及术后连续3天的血清肌酐（SCr）和hs-CRP水平，并分析两者的相关性。研究结果：研究共纳入165例患者，CIN的总发生率为10%，单因素分析显示hs-CRP与CIN独立相关，

总体P-trend<0.001,院内死亡率也得到同样结果，P-trend=0.009不同四分位数hs-CRP与CIN的相关性分析第9页，共46页，2023年，2月20日，星期三合并肾功能不全者的CIN，临床结局更差S.L.Chenetal./InternationalJournalofCardiology126(2008)407–413研究设计入选标准：所有缺血性心脏病拟行PCI的患者（包括心绞痛或平板试验阳性）排除标准：解剖结构不适合行PCI；需急诊行CABG手术；慢性腹膜炎或正在接受血液透析；急性心梗；

不同意签署知情同意书.第10页，共46页，2023年，2月20日，星期三合并肾功能不全者的CIN，临床结局更差S.L.Chenetal./InternationalJournalofCardiology126(2008)407–413*p<0.001，与无CIN患者相比；**p<0.05,与肾功能正常组的CIN患者相比；***p<0.01,与肾功能正常组患者及肾功能异常组未发生CIN的患者相比；CVVH:continuousveno-venoushemofiltration;第11页，共46页，2023年，2月20日，星期三CIN是PCI术后1年死亡、心梗和靶血管重建风险的独立预测因子CIN是急性冠脉综合征紧急PCI治疗常见并发症，且CIN会增加死亡率，引起持续性肾功能障碍CIN是PCI术后1年死亡、心梗和靶血管血运重建风险的独立预测因子独立预测因素OR95%CIP值死亡

肺水肿2.91.2-6.90.02

SCr升高2.71.5-4.9<0.001

年龄>69岁2.11.5-3.1<0.001

心肌梗死史2.11.5-3.1<0.001

脑部和外周血管疾病1.81.2-2.60.002心肌梗死

院内靶血管血运重建3.62.0-6.6<0.001SCr升高2.01.3-3.20.001

既往PCI1.81.4-2.2<0.001

既往心肌梗死1.61.3-2.0<0.001

既往冠脉搭桥手术1.41.1-1.70.006

不稳定性心绞痛1.41.1-1.80.01

糖尿病1.31.0-1.60.046独立预测因素OR95%CIP值靶血管血运重建院内靶血管血运重建2.31.3-4.10.003

SCr升高1.61.1-2.30.01既往PCI1.61.3-1.8<0.001既往冠脉搭桥手术1.31.1-1.5<0.001糖尿病1.41.2-1.7<0.001不稳定性心绞痛1.31.1-1.50.002治理病变数量1.21.2-1.3<0.001

既往心肌梗死0.80.7-0.90.002

年龄>69岁0.70.6-0.9<0.001SenooT,etal.AmJCardiol.2010;105:624-8.RihalCS,etal.Circulation.2002;105:2259-64.SCr:血肌酐第12页，共46页，2023年，2月20日，星期三目录CIN的发生机制与临床结局他汀与CIN第13页，共46页，2023年，2月20日，星期三指南推荐他汀用于CIN的预防-IA级证据2010年欧洲心肌血运重建指南WilliamWijns,

etal.EuropeanHeartJournal(2010)31,2501–2555第14页，共46页，2023年，2月20日，星期三2010年ESC心肌血运重建指南推荐他汀用于CIN的预防-IA级推荐WilliamWijns,

etal.EuropeanHeartJournal(2010)31,2501–2555第15页，共46页，2023年，2月20日，星期三评估他汀对造影剂肾病发生率的影响回顾性分析29409名PCI术患者，分为术前他汀治疗组与非他汀治疗组对比基线和术后的血清肌酐水平造影剂肾病定义为血清肌酐增加≥0.5mg/dL.TheAmericanJournalofMedicine(2005)118,843–849第16页，共46页，2023年，2月20日，星期三PCI术前他汀治疗——显著减少

术后造影剂肾病的发生率和需透析治疗的患者比例造影剂肾病发生率需透析治疗的患者比例n=10831

n=18040CIN（sCr增加≥0.5mg/dl）百分比%P<0.0001需透析治疗的患者百分比%P=0.03n=10831

n=18040TheAmericanJournalofMedicine(2005)118,843–849第17页，共46页，2023年，2月20日，星期三G1-G3b期的CKD患者，他汀减少造影剂肾病的发生率造影剂肾病发生率TheAmericanJournalofMedicine(2005)118,843–849第18页，共46页，2023年，2月20日，星期三荟萃分析-他汀是降低CIN发生的独立预测因子LiY,etal.PLoSONE2012:7(4):e34450.短期高剂量他汀预防造影剂肾病的有效性分析：纳入1399名患者，7篇RCT文章的荟萃分析第19页，共46页，2023年，2月20日，星期三较低剂量或不用他汀，高剂量他汀能减少CIN的发生LiY,etal.PLoSONE2012:7(4):e34450.第20页，共46页，2023年，2月20日，星期三无论是否存在肾功能不全，高剂量他汀均能减少CIN的发生LiY,etal.PLoSONE2012:7(4):e34450.第21页，共46页，2023年，2月20日，星期三阿托伐他汀：ARMYDA-CIN

(大剂量阿托伐他汀是否可预防行PCI的ACS患者发生CIN的临床研究)GiuseppePatti,etal.AmJCardiol2011;108:1–7进行PCI手术的之前无他汀治疗的NSTEMI-ACS患者共241名48h随访:天数:RPCI术前12h阿托伐他汀80mg+术前2h阿托伐他汀40mgPCI术后阿托伐他汀40mg/d（N=120）PCI术前安慰剂+PCI术后阿托伐他汀40mg/dN=121PCI24hSCrCRP主要终点：CIN发生率（定义为血清肌酐升高超过25%，或绝对升高0.5mg/dl(44μmol/L)）次要终点：(1)术后急性肾衰竭发生率（GFR迅速下降〉2mg/dl或肌酐增高）(2)术后肌酐和CrCl水平;(3)PCI术后肌酐和CrCl水平与基线的比值;(4)CRP峰值与PCI术后CIN的相关性(5)PCI术后住院时间SCrCRPSCrCRP第22页，共46页，2023年，2月20日，星期三PCI术前大剂量阿托伐他汀可减少CIN的发生PCI术后CIN的发生率PCI术后肌酐清除率GiuseppePatti,etal.AmJCardiol2011;108:1–7

阿托伐他汀组对照组第23页，共46页，2023年，2月20日，星期三TRACK-D研究：瑞舒伐他汀预防糖尿病患者造影剂急性肾损伤

(2008.12-2011.10，中国53个中心，2998名患者)主要终点：CIAKI发生率，定义为在暴露于CM后72小时，血清肌酸酐≥0.5mg/dL(44.2μmol/L)或高于基线值≥25%次要终点：透析或血液过滤NYHA心脏功能至少恶化1级全因死亡2型糖尿病合并2-3期CKD患者，行冠脉或外周动脉诊断性血管造影或经皮介入治疗(N=2998)对所有患者使用CM碘克沙醇(威视派克，320mg碘/mL)医生可酌情给予补水治疗R对照组(n=1500)在CM给药前至少2天以及后3天，无他汀类治疗瑞舒伐他汀组(n=1498)在CM给药前2天以及后3天，每晚10mgCM：对比剂；CIAKI：造影剂急性肾损伤Han

Y,etal.

JAmCollCardiol

2013Sep25.pii:S0735-1097(13)05353-9.CIN高危患者第24页，共46页，2023年，2月20日，星期三53center第25页，共46页，2023年，2月20日，星期三TRACK-D研究结果—主要终点(CIAKI发生率)(58/1500)(34/1498)P=0.01P=0.67P<0.01(19/1270)(48/1268)(8/228)(10/232)Han

Y,etal.

JAmCollCardiol

2013Sep25.pii:S0735-1097(13)05353-9.第26页，共46页，2023年，2月20日，星期三亚组分析：瑞舒伐他汀CI-AKI获益与总人群一致1251023/96311/5358/33812/55614/00124/11529/3021/4420/8316/2848/38328/13376/1276/25716/82518/67318/11858/222瑞舒伐他汀组n/N§对照组n/N§31/99127/5099/33818/562ɔ1/00038/114912/3188/3329/84013/28316/37750/13448/11816/25540/85818/64239/117510/2280.76[0.44,1.31]0.37[0.18,0.76]0.89[0.34,2.32]0.67[0.32,1.40]0.44[0.£ɔ,0.0ɔ]0.62[0.37,1.04]0.78[0.33,1.89]0.07[0.01,0.62]0.69[0.39,1.23]0.45[0.17,1.20]0.48[0.20,1.14]0.56[0.35,0.89]0.68[0.23,2.03]0.26[0.14,0.94]0.40[0.22,0.73]0.95[0.49,1.85]0.45[0.26,0.79]0.81[0.32,2.10]OR95%CIOR95%CIP0.320.010.810.280.010.070.590.000.020.450.04<0.010.890.010.67支持瑞舒伐他汀支持对照男性女性年龄≤55岁年龄为55-65岁年龄≥65岁NYHA功能性分类INYHA功能性分类IINYHA功能性分类III糖尿病史≤5年5年<糖尿病史<10年糖尿病史≥10年非贫血贫血造影剂用量:200-300ml非水化水化eGFR60-90eGFR30-60Han

Y,etal.

JAmCollCardiol

2013Sep25.pii:S0735-1097(13)05353-9.CV-1311-CR-0647

有效期为2013年11月21日第27页，共46页，2023年，2月20日，星期三TRACK-D研究结果—次要终点在造影介质给予后30天随访变量瑞舒伐他汀组(n=1498)对照组(n=1500)P值全因死亡，n(%)3(0.2)5(0.3)0.73透析/血液过滤，n(%)0(0.0)2(0.1)0.50心衰恶化*，n(%)39(2.6)64(4.3)0.02*根据NYHA分类的改变定义(分类级别改变≥1)HanYL.2013ESC.CV-1309-CR-0476第28页，共46页，2023年，2月20日，星期三PRATO-ACS研究：

ACS患者早期使用高剂量瑞舒伐他汀预防造影剂肾病未使用过他汀类药物&接受早期介入治疗的非ST段抬高急性冠脉综合征患者冠状动脉造影术±经皮冠状动脉介入治疗进入冠心病监护病房造影剂检测肌酐判定CI-AKI主要终点：↑肌酐≥0.5mg/dl或

≥25%出现在应用造影剂后的72小时内RSV组(n=271)随访~24h30d72h6monRn=543对照组(n=272)RSV40mg负荷剂量无他汀治疗RSV20mg/d

无他汀治疗RSV20mg/d;（若eGFR<30ml/min/m2，RSV10mg/d）ATV40mg/d

不良心血管及肾脏事件，死亡或非致死性心肌梗死LeonciniM,etal.JAmCollCardiol.

2013Sep25.pii:S0735-1097(13)05355-2.CV-1311-CR-0647

有效期为2013年11月21日第29页，共46页，2023年，2月20日，星期三CIN*主要终点

(≥0.5或≥25%发生在72小时内)P=0.001OR未校正(95%CI):

0.41(0.22-0.74)

OR已校正(95%CI): 0.38(0.20–0.71)需要治疗病例数(NNT)=12已校正患者的性别、年龄、糖尿病、高血压、LDL-C水平、肌酐清除率、左心室射血分数、

造影剂用量、造影剂性急性肾损伤的危险评分等*CIN：造影剂肾病LeonciniM,etal.JAmCollCardiol.

2013Sep25.pii:S0735-1097(13)05355-2.CV-1311-CR-0647

有效期为2013年11月21日第30页，共46页，2023年，2月20日，星期三瑞舒伐他汀改善短期临床转归30天不良心血管和肾脏事件发生率6个月随访时死亡或非致死性心肌梗死p=0.036p=0.07不良心血管及肾脏事件：死亡、透析、心梗、卒中及永久性肾脏损伤LeonciniM,etal.JAmCollCardiol.

2013Sep25.pii:S0735-1097(13)05355-2.CV-1311-CR-0647

有效期为2013年11月21日RSV20/10mg/dATV40mg/dRSV20/10mg/dATV40mg/d第31页，共46页，2023年，2月20日，星期三2013ACC/ESC报告，JACC同刊发表2篇大型前瞻性高质量临床研究——为RSV预防CIN提供有力证据TRACK-DPRATO-ACSEditorialCommentCV-1311-CR-0647

有效期为2013年11月21日Han

Y,etal.

JAmCollCardiol

2013Sep25.pii:S0735-1097(13)05353-9LeonciniM,etal.JAmCollCardiol.

2013Sep25.pii:S0735-1097(13)05355-2.AlpertMA,etal.JAmCollCardiol.2013Sep25.pii:S0735-1097(13)05354-0.第32页，共46页，2023年，2月20日，星期三TRACK-D与PRATO-ACS研究比较

研究比较TRACK-D1PRATO-ACS2目标患者/人种TRACK-D针对是中国人群，且入组人群为CIN高危患者；PRATO-ACS是意大利人群进行冠脉造影行或不行PCI，2型糖尿病和CKD2-3期患者(在中国人群)；入组前未使用他汀治疗；不包括STEMI未使用过他汀类药物&接受早期介入治疗的非ST段抬高急性冠脉综合征患者(在意大利进行；欧洲人群)治疗病例数：TRACK-D更多剂量：TRACK-D是小剂量RSV，而PRATO-ACS是高剂量RSV试验组：瑞舒伐他汀(n=1498):造影之前2天+造影之后3天10mg对照组：造影之前2天+造影之后3天未使用他汀试验组：PCI术前24小时给予RSV40mg，PCI术后RSV20mg，观察72小时后继续给予RSV20mg（若eGFR<30ml/min/m2，RSV10mg/d）6月PRATO-ACS在观察造影后3天之后对照组给予阿托伐他汀继续观察对照组：PCI术前24小时及术后72小时均无他汀治疗，72小时后给予ATV40mg6月终点两个研究均观察CIN发生率PRATO-ACS观察更长期的不良事件CIN发生率30天终点CIN发生率30天终点6个月终点全因死亡透析心衰恶化不良心血管及肾脏事件死亡或非致死性心肌梗死结果CIN发生率两个研究一致PRATO-ACS观察更长期结果CIN发生率30天终点：心衰恶化两组间有差异CIN发生率30天不良心血管及肾脏事件6个月死亡或非致死性心肌梗死瑞舒伐他汀能改善30天内心衰恶化；并且能减少30天不良心血管事件及肾脏事件两个研究均证明了瑞舒伐他汀的额外临床获益瑞舒伐他汀组:2.3%瑞舒伐他汀组（心衰恶化）:2.6%瑞舒伐他汀组:6.7%瑞舒伐他汀组：3.6%瑞舒伐他汀组：3.6%对照组:3.9%对照组(心衰恶化)：4.3%安慰剂组:15.1%阿托伐他汀组：7.9%阿托伐他汀组：7.2%(p=0.01)(p=0.02)(p=0.001)(p=0.036)(p=0.07)1.Han

Y,etal.

JAmCollCardiol

2013Sep25.LeonciniM,etal.JAmCollCardiol.

2013Sep25.第33页，共46页，2023年，2月20日，星期三他汀为何可减少CIN的发生？第34页，共46页，2023年，2月20日，星期三CIN的发病机理持久血管收缩一过性血管舒张血流动力学效应细胞效应肾小管上皮空泡变性尿酶增加氧化性应激渗透压依赖非渗透压依赖释放腺苷肾髓质缺血缺氧释放内皮素血管收缩血管舒张受损NO和PG减少第35页，共46页，2023年，2月20日，星期三他汀多效性发挥作用他汀炎症氧化应激ROS内皮损伤第36页，共46页，2023年，2月20日，星期三抗炎：他汀治疗显著降低hs-CRP水平OtsukaF,etal.Atherosclerosis.2010Dec;213(2):505-11.第37页，共46页，2023年，2月20日，星期三韩国研究设计

(大剂量瑞舒伐他汀在ACS患者PCI术前序贯治疗的优势)YunKH,etal.IntJCardiol2009;137:246-51;IntJCardiol2010.04.052进行PCI手术的之前无他汀治疗的ACS患者终点：12个月随访:天数:RPCI术前瑞舒伐他汀40mg+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/dN=225PCI术前安慰剂+PCI术后瑞舒伐他汀10mg/dN=220PCI30天主要心血管事件血脂CRP耐受性血脂CRP主要心血管事件血脂CRP耐受性30天研究的主要终点：30天内出现的围手术期心梗12个月研究的主要终点：在12个月期间出现的MACEs(心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和任何缺血驱动的血管重建)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册第38页，共46页，2023年，2月20日，星期三瑞舒伐他汀快速起效抗炎

韩国研究PCI后24hhs-CRP即显著降低基线PCI后24h1个月6个月患者数445434355308对照组(mg/dL)4.9±8.715.9±27.71.7±2.81.4±2.1瑞舒伐他汀组(mg/dL)4.6±8.79.2±12.51.9±3.91.7±2.1P值0.656<0.0010.3660.133对照组瑞舒伐他汀组hs-CRP(mg/dL)基线YunKH,etal.IntJCardiol2010.04.052注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册第39页，共46页，2023年，2月20日，星期三抗氧化应激：他汀有效抑制内源性过氧化物一项开放标签、Ⅲb期、平行组试验，纳入的109例高胆固醇血症患者分别在12周期间接受瑞舒伐他汀10mg或40mg治疗，在其后12周交叉治疗。评估瑞舒伐他汀治疗对氧化应激和对氧化LDL免疫反应的影响UlrikeResch,etal.BrJClinPharmacol2006;61:262–274注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀2种剂量的合并结果第40页，共46页，2023年，2月20日，星期三辛伐他汀通过减少氧化应激反应、髓过氧化物酶（MPO）以及一氧化氮（NO）从而降低造影剂肾病的发生KetabE.Al-Otaibietal.OxidativeMedicineandCellularLongevity.2012:doi:10.1155/2012/831748∗P<0.05,∗∗P<0.01与对照组相比；#P<0.05,##P<0.01与甘油+CM相比SSTN：辛伐他汀10,30,and60mg/kg.加用辛伐他汀不同剂量血清肌酐值均更低第41页，共46页，2023年，2月20日，星期三辛伐他汀能减少MPO、GSH和NO的合成∗P<0.05,∗∗P<0.