从指南地位变迁看抑制剂的临床应用

从指南地位变迁看抑制剂的临床应用第1页，共27页，2023年，2月20日，星期三T2DM的三大主要问题：

高血糖、胰岛素分泌受损、胰高糖素分泌过多AdaptedfromMullerWA,etal.NEnglJMed.1970;283:109-115.120600胰岛素‡

(µU/mL)100120140-60060120180240时间(分钟)胰高糖素

(µg/mL)进餐36030024011080血糖

(mg/%)

非糖尿病†T2DM患者**N=24;†N=14;‡平均胰岛素值N=5.DM的缺陷餐后胰高糖素分泌过多胰岛素分泌受损高血糖第2页，共27页，2023年，2月20日，星期三DDP-4抑制剂：新一代的口服降糖药DuezH,etal.BiochemPharmacol.

2012

Apr1;83(7):823-32.抑制食欲和食物摄取延缓胃排空心血管保护增加胰岛素合成和分泌降低胰高糖素分泌刺激β细胞生长、增殖、存活减少β细胞凋亡抑制肝糖输出增加葡萄糖摄取DPP-4GLP-1降解失活DPP-4抑制剂(如安立泽)第3页，共27页，2023年，2月20日，星期三2009ADA-EASD共识：

DPP-4抑制剂未被列入一线和二线治疗NathanDM,etal.DiabetesCare.

2009

Jan;32(1):193-203.

由于临床数据有限，DPP-4抑制剂仅作为特定患者的特定选择诊断时：生活方式+二甲双胍生活方式+二甲双胍+基础胰岛素生活方式+二甲双胍+磺脲类生活方式+二甲双胍+强化胰岛素生活方式+二甲双胍+吡格列酮无低血糖体重增加/慢性心力衰竭骨量丢失生活方式+二甲双胍+GLP-1激动剂无低血糖体重减轻恶心/.呕吐生活方式+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类生活方式+二甲双胍+基础胰岛素一线治疗途径：证据充分的有效治疗二线治疗途径：证据不太充分的有效治疗第一步第二步第三步GLP-1：胰高糖素样肽-1第4页，共27页，2023年，2月20日，星期三2012年ADA-EASD最新立场声明：

药物选择要综合考虑五大因素InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.药物选择考虑顺序：疗效(↓HbA1c)低血糖体重不良反应花费第5页，共27页，2023年，2月20日，星期三2012ADA-EASD立场声明：

DPP-4抑制剂地位提升，成为二线治疗药物之一InzucchiSE,etal.Diabetologia.

2012Apr20.新声明中DDP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂的地位提升，由于其降糖的综合优势，成为和SU、TZDs、胰岛素并列之选第6页，共27页，2023年，2月20日，星期三传统SU类和DDP-4抑制剂

指南中的地位变迁指南关于SU类的推荐关于DDP-4抑制剂的推荐2009ADA-EASD共识二线选择仅用于特定患者2012年ADA-EASD声明二线选择二线选择第7页，共27页，2023年，2月20日，星期三2009AACE/ACE共识：

关于DDP-4抑制剂的描述RodbardHW,etal.EndocrPract.

2009

Sep-Oct;15(6):540-59.DDP-4抑制剂通过抑制DPP-4活性，减少肠促胰素(如GLP-1、GIP)的失活，从而提高有活性的GLP-1和GIP水平GLP-1水平提高可以增加餐后早相胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，抑制肝糖输出，增加外周葡萄糖的摄取和代谢DPP-4抑制剂能够同时降低FPG和PPG临床试验中，DPP-4抑制剂的降糖疗效与二甲双胍、SU类相似由于GLP-1葡萄糖依赖的促进胰岛素分泌和抑制胰高糖素作用，其单药治疗、与二甲双胍或TZDs联合治疗，低血糖风险是不显著的GLP-1：胰高糖素样肽-1；GIP：胃抑肽第8页，共27页，2023年，2月20日，星期三2009AACE/ACE共识：

推荐DDP-4抑制剂作为单药和联合治疗的一线药物RodbardHW,etal.EndocrPract.

2009

Sep-Oct;15(6):540-59.当患者HbA1c介于6.5-7.5%时，推荐二甲双胍、TZDs、DPP-4抑制剂和α-糖苷酶抑制剂作为单药治疗肠促胰素类似物、DPP-4抑制剂、格列奈类或SU类作为双药联合治疗DPP-4抑制剂可作为三药联合治疗的基础用药第9页，共27页，2023年，2月20日，星期三DPP-4抑制剂的显著特征疗效确切(短期及长期疗效)安全性佳(低血糖、体重)心血管安全性成本效益第10页，共27页，2023年，2月20日，星期三RosenstockJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401-2411.HbA1c安立泽®5mg安慰剂n10392基线均值(%)8.07.9一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(18-77岁，7%≤HbA1c≤10%)患者接受安立泽®2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c及FPG、PPG的变化安立泽®5mg安慰剂*P<0.0001校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基线的平均变化(%)*Δ-0.65%安立泽®单药治疗——

显著降低HbA1C、FPG和PPG(24周)†P=0.0074†††††P=0.0009CV-1209-ON-0161

第11页，共27页，2023年，2月20日，星期三安立泽®5mg单药治疗

显著提高患者达标率(24周)安立泽®5mg安慰剂一项三期临床、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入401例(18-77岁，7%≤HbA1c≤10%)患者接受安立泽®2.5mg(N=102)，5mg(N=106)，10mg(N=98)或安慰剂(N=95)治疗24周，对比各组HbA1c<7%的患者比例RosenstockJ,etal.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION.2009;25(10):2401-2411.达标患者比例(%)HbA1c达标标准：HbA1c<7.0%14%,P=0.0443CV-1209-ON-0161

第12页，共27页，2023年，2月20日，星期三安立泽®联合二甲双胍——

显著降低HbA1C、FPG和PPG(24周)DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009;32(9):1649-1655.安立泽®5mg+二甲双胍安慰剂+二甲双胍一项随机、双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%≤HbA1C≤10%)接受安立泽®2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c、FPG及PPG的变化校正后血糖自基线的平均变化(mg/dl)FPGPPG校正后HbA1c自基线的平均变化(%)*HbA1CΔ-0.83%(95%CI:-1.02,-0.63)*P<0.0001

††P≤0.0001

††CV-1209-ON-0161

第13页，共27页，2023年，2月20日，星期三安立泽®5mg联合二甲双胍显著提高达标率(24周)安立泽®5mg+二甲双胍安慰剂+二甲双胍达标患者比例(%)27.0%(95%CI:17.0,36.7),P<0.0001HbA1c达标标准：HbA1c<7.0%DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2009;32(9):1649-1655.一项随机、双盲、安慰剂对照研究，743名T2DM患者(7%≤HbA1C≤10%)接受安立泽®2.5mg/天(N=192)、5mg/天(N=191)、10mg/天(N=181)或安慰剂(N=179)与稳定剂量的二甲双胍(1500-2500mg)联合治疗24周，对比各组HbA1c<7%的患者比例CV-1209-ON-0161第14页，共27页，2023年，2月20日，星期三安立泽®联合二甲双胍长达2年

维持良好的血糖控制RavichandranS,etal.Diabetologia.2009;52[Suppl1]:S1–S50-0.2-0.4-0.6-0.8481220303750637689102周HbA1c(%)较基线平均改变-0.7%二甲双胍1500-2500mg+安慰剂二甲双胍1500-2500mg+安立泽5mg基线HbA1c8.0%这是一项在24周双盲随机对照试验基础上进行的长期延长试验(LTE)。在前24周的短期双盲试验阶段，743名患者(基线HbA1c8%)随机接受安立泽5mg(N=191)或安慰剂(N=179)联合稳定剂量二甲双胍(1500-2500毫克/天)治疗。上图显示根据LOCF(末次观察结转)分析法，安立泽5mg组(N=184)和安慰剂组(N=172)在随访102周后的结果。95%CI:-0.94%,-0.50%第15页，共27页，2023年，2月20日，星期三安立泽®联合二甲双胍疗效

不劣于格列吡嗪联合二甲双胍(52周)安立泽®

+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍数据采用PP分析一项多中心，随机、双盲、平行组、活性对照、三期临床b、非劣效性试验，入选858例T2DM且HbA1c6.5–10.0%成人患者，接受二甲双胍(稳定剂量≥1500mg/天)联合安立泽®(5mg/天n=428)或格列吡嗪(根据需要5-20mg/天n=430)治疗52周，比较两药联合二甲双胍的疗效与安全性PP:按方案治疗

B.Göke,etal.IntJClinPract.2010;1-13.校正后HbA1c自基线的平均变化(%)HbA1c安立泽®5mg+二甲双胍

格列吡嗪+二甲双胍n293293基线均值(%)7.57.5若组间差异的95%CI两端的上限<0.35%，则结论为非劣效Δ0.06%(95%Cl:-0.05,0.16)第16页，共27页，2023年，2月20日，星期三GökeB,etal.AmericanDiabetesAssociation71stScientificSessionsSanDiego,CAJune24–28,2011平均HbA1c自基线改变(%)时间(周)安立泽®+二甲双胍(n=423)格列吡嗪+二甲双胍(n=423)安立泽®联合二甲双胍降低HbA1c疗效不劣于格列吡嗪联合二甲双胍，且疗效更持久(104周)一项多中心、随机、双盲研究，纳入二甲双胍(稳定剂量≥1500mg/d)控制不佳的T2DM患者，随机加用安立泽®5mg/d或格列吡嗪5-20mg/d治疗52周+52周延长期。本试验设计为非劣效性试验，评估两组降糖疗效CV-1209-ON-0161

第17页，共27页，2023年，2月20日，星期三荟萃分析：二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用DPP-4抑制剂与加用其他降糖药物的疗效相当McIntoshB,

etal.OpenMed.

2011;5(1):e35-48.

在二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖药物降低HbA1c效果的Meta分析磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素-0.79(-0.95,-0.63)-0.64(-0.93,-0.37)-0.82(-1.00,-0.66)-0.80(-0.95,-0.65)-0.74(-0.98,-0.50)-0.82(-1.05,-0.59)-0.82(-1.16,-0.47)-0.97(-1.33,-0.61)-2.0-1.5-1.0-0.500.5HbA1c基线的变化差异(%,95%CI)治疗MTC评估(95%CrI)有益治疗有益安慰剂第18页，共27页，2023年，2月20日，星期三DPP-4抑制剂多重获益，适合综合管理需求疗效确切(短期及长期疗效)安全性佳(低血糖、体重)心血管安全性成本效益第19页，共27页，2023年，2月20日，星期三DPP-4抑制剂联合二甲双胍

不增加低血糖风险McIntoshB,

etal.OpenMed.

2011;5(1):e35-48.

0.0010.010.1110100中位数的比值比(95%CI)治疗MTC评估(95%Crl)磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂α-糖苷酶抑制剂GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素8.22(4.5,16.63)8.59(3.34,25.20)1.10(0.54,2.27)1.05(0.56,2.21)0.39(0.01,6.67)1.12(0.33,3.90)5.20(1.48,21.46)11.02(3.48,40.43)有益治疗有益安慰剂SU、格列奈类、胰岛素联合二甲双胍低血糖风险显著增加第20页，共27页，2023年，2月20日，星期三安立泽®长期治疗，

低血糖风险显著低于格列吡嗪ScheenAJ.etal.ExpertOpinPharmacother.

2012

Jan;13(1):139-46.安立泽®

+二甲双胍N=428格列吡嗪+二甲双胍N=430安立泽®+二甲双胍N=428格列吡嗪+二甲双胍N=430低血糖发生率(%)低血糖发生率(%)治疗52周治疗104周第21页，共27页，2023年，2月20日，星期三DPP-4抑制剂联合二甲双胍

不影响患者体重McIntoshB,

etal.OpenMed.

2011;5(1):e35-48.

-5.0-2.502.55.0体重(kg)自基线变化(95%CI)治疗MTC评估(95%Crl)磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂a-糖苷酶GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素2.01(1.09,2.94)1.80(0.35,3.29)2.59(1.66,3.51)0.57(-0.45,1.60)-0.92(-2.35,0.51)-1.79(-3.43,-0.14)1.56(-0.46,3.63)2.96(0.96,5.00)有益治疗有益安慰剂SU、格列奈类、TZDs、胰岛素联合二甲双胍患者体重显著增加第22页，共27页，2023年，2月20日，星期三DPP-4抑制剂多重获益，适合综合管理需求疗效确切(短期及长期疗效)安全性佳(低血糖、体重)心血管安全性成本效益第23页，共27页，2023年，2月20日，星期三

Frederich等人对临床IIb和III期数据系分析指出安立泽®组急性心血管事件发生率1.1%（38/3356），对照组为1.8%（23/1251）心功能I、II级患者，安立泽使用经验有限，暂没有用于III、IV级心衰患者的报道安立泽®对心血管的长期风险与获益将待SAVOR研究结果进一步揭示FrederichR,etalPostgradMed2010;122(3):16-27..安立泽是第一个接受并通过FDA心血管审查的药物安立泽®安心降糖，不增加主要心血管事件安立泽不增加心血管事件第24页，共27页，2023年，2月20日，星期三正在进行的DPP-4抑制剂心血管终点研究SAVOR结果即将公布SAVOR安立泽®治疗糖尿病心血管事件的评估2010年05月启动评价对主要心血管事件的效应（~16500例高CV风险患者;>5年研究）CAROLINA利格列汀的心血管安全性研究2010年11月启动；活性对照剂(格列美脲)至首次出现主要心血管事件的时间(~6000高CV风险的患者;>5年研究)TECOS评价西格列汀的心血管结局研究2008年12月启动至第一次出现复合CV结果的时间(>14000例患者;记录CV疾病;>4年或直到出现13000个主要终点)EXAMINE阿格列汀与标准治疗在患有2型糖尿病和急性冠脉综合征的患者中比较心血管结局研究2009年09月启动至首次出现主要心血管事件的时间(~5400例急性冠脉综合征患者;5年)第25页，共27页，2023年，2月20日，星期三DPP-4抑制剂多重获益，适合综合管理需求疗效确切(短期及长期疗效)安全性佳(低血糖、体重)心血管安全性成本效益第26页，共27页，2023年，2月20日，星期三糖尿病患者的医疗花费

主要来源于并发症的治疗ErhardtW,etal.ClinDrug