高血压治疗新策略

高血压治疗新策略第一页，共六十五页，2022年，8月28日内容提要1高血压治疗的发展联合治疗方案的选择23最新临床试验证据第二页，共六十五页，2022年，8月28日972,000,000人200,000,000人高血压流行现状令人堪忧2006年ISH福冈会议2006年卫生部中国心血管病报告全球高血压患者人数我国高血压患者人数第三页，共六十五页，2022年，8月28日高血压及其合并症已成为

医疗卫生的沉重负担高血压是医疗卫生支出的一大负担：2004年，在美国因高血压产生的直接和间接费用为555亿美元，药品的花费为210亿美元1我国高血压医疗费每年达366亿（一天一个亿）2003年我国仅缺血性脑卒中一项的直接住院负担即达107.53亿元，脑卒中的总费用负担为198.87亿元，占国家医疗总费用的3.79%

1.AHA,2004第四页，共六十五页，2022年，8月28日KerneyPK,etal.Lancet2005;365:217-223高血压患病人数高血压患病人数(百万)市场经济体制国家前社会主义经济国家印度拉美及加勒比海地区中东/伊斯兰国家中国亚洲其他地区及岛屿国家非洲撒哈拉地区男性女性98.583.120002025151.7147.5第五页，共六十五页，2022年，8月28日

19721973 19761980 1984 1988199319972003高血压指南的发展:JNC和药物治疗NHBPEP开始出现最早的指南28种药物

DBP105

利尿剂JNCI43种药物

利尿剂,增加了b-受体阻滞剂

JNCIIIJNCIV

50种药物增加了ACEIJNCVI84种药物7种选择低剂量68种药物利尿剂/b-受体阻滞剂JNCVJNC7>125种药物利尿剂HRBlack,2003.JNC8(VIII)????2010NHBPEP:NationalHighBloodPressureEducationProgram,美国国家高血压教育大纲第六页，共六十五页，2022年，8月28日TOMHS

VAMONORxCONVINCE

ALLHATANBP2

LIFEHAPPHY

MAPHYINSIGHTNORDILCAPPP

STOP-2VALUE

ASCOT

ACCOMPLISH高血压相关临床研究HRBlack,2003.

1960s 1970s 1980s 1990-1995 1996-1999 2000 2000-032004-08舒张期高血压是否需要治疗?治疗高血压的最佳方法?治疗老年高血压是否获益?治疗的目标?高危高血压患者的治疗?能否预防高血压?VA

CooperativeStudiesMRC-1

ANHBP-1EWPHEMRC-2STOP-1SCOPEHDFP

HOT

UKPDS

Syst-Eur

Syst-ChinaHYVET

SHEPTROPHY治疗高血压的最佳方法?第七页，共六十五页，2022年，8月28日针对高血压相关疾病患者的临床试验肾病血脂代谢紊乱糖尿病左室肥大CVA/痴呆心衰/

LIFE心梗后IDNTRENAALIRMA2ACCORDDREAMCAPTOPRILUKPDSIDNTRENAALIRMA2AASKHRBlack,2003.

1990-1995 1996-1999 2000 2001 2002 2003 2004-2008HOPE

ON-TARGET/TRANSCENDALLHATASCOTPROGRESSSCOPESOLVDRALESI-PRESERVE

EUROPAEPHESUS

VAL-HeFTSAVE

INVEST动脉粥样硬化糖尿病PROGRESS冠心病脑卒中第八页，共六十五页，2022年，8月28日高血压控制情况并不理想：

我国接受治疗的患者75%未达标2006年中国心血管病报告据2006年中国心血管病报告，推算中国目前有2亿高血压患者第九页，共六十五页，2022年，8月28日血压不达标的原因发病机制的多元性肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)盐敏感、体液容量系统交感神经活性等多个方面一种药物往往只能针对其中一种机制进行调整，因而单药治疗效果不佳（治疗反应率仅为40%~60%）治疗依从性差治疗方案不合理利尿剂治疗不充分及高盐摄入引起的容量负荷过重经济及医疗卫生体系问题MesserliFH.AmJHypertens1999;12(8Pt2):86S-90S.2005中国高血压防治指南第十页，共六十五页，2022年，8月28日考虑：

治疗前血压水平

有或无TOD和危险因素低剂量、2药联合2者之间选择单药、低剂量未达到目标血压原药足量换成其他药物低剂量原联合药物足量增加第3种药物、低剂量2~3种药物足量联合2~3种药物足量联合ESH–ESC：高血压治疗流程足量单药TOD=靶器官血压明显升高高/极高心血管风险降低血压目标轻度血压升高低/中度心血管风险常规血压目标TaskForceofESH–ESC.JHypertens2007;25:1105–87Copyright©2007,withpermissionfromLippincottWilliamsandWilkins未达到目标血压第十一页，共六十五页，2022年，8月28日JNC7指南Hypertension,2003;42:1221b“当收缩压高出目标值20mmHg，或者舒张压高出目标值10mmHg时，应当考虑起始用2种药物治疗，可以是分别处方的两种药物，也可以是固定复方制剂。”第十二页，共六十五页，2022年，8月28日起始联合－得到众多权威指南推荐指南地位描述JNC72003当患者血压超过正常值20/10mmHg时，应该起始联合治疗ESH/ESC20072-3级高血压患者以及总心血管危险因素为高危或极高危的患者，应该采用起始联合治疗加拿大(CHEP)2009SBP/DBP高于目标20/10mmHg时采用起始联合治疗日本(JSH)2009起始小剂量联合降压适用于：2-3级高血压患者；高危人群，目标血压值较低的1级高血压患者中国2005高血压低剂量两种药物低剂量起始联合是合理的第十三页，共六十五页，2022年，8月28日联合治疗的优点对于血压极高或存在器官损害的患者，可避免反复徒劳地摸索有效的单药治疗起始采用两种药物联合治疗可较单药治疗更早降压达标小剂量联合用药更有可能避免足量单药的副反应固定低剂量复方制剂在一片药片上复合了两种药物，服用方便，提高患者的依从性ManciaG,etal.JHypertens.2007;25(6):1105-87.第十四页，共六十五页，2022年，8月28日起始联合治疗

大幅度提高患者血压控制率DahlofB,etal.Lancet.2002;ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;JuliusS,etal.AmJHypertens.2003;DahlofB,etal.Lancet.2005;JamersonK,etal.BloodPress.2007#RASI/CCB目前血压控制率最高的大型临床研究第十五页，共六十五页，2022年，8月28日内容提要1高血压治疗的发展2联合治疗方案的选择3最新临床试验证据第十六页，共六十五页，2022年，8月28日β-阻滞剂不同种类降压药物间的联合ACEICCBARB利尿剂a-阻滞剂利尿剂ARBCCBACEIβ-阻滞剂a-阻滞剂ESC/ESH2003ESC/ESH2007ManciaGetal.JournalofHypertension2007;25:1105-1187实线代表在普通高血压人群中，首选的联合用药。第十七页，共六十五页，2022年，8月28日？如何选择联合治疗方案

证据！第十八页，共六十五页，2022年，8月28日SOLACE－研究结果AmJHypertens2002;15:550–556*与基线相比P<0.001对于单用氨氯地平未充分控制血压的患者，给予氨氯地平/贝那普利联合治疗BP（mmHg）MSSBP（n=6408）△=15.6*MSDBP（n=6407）△=11.5*基线基线4周4周第十九页，共六十五页，2022年，8月28日SOLACE－研究结果15.1*18.1*11.3*13.1*-20-18-16-14-12-10-8-6-4-20≥65岁（n=976）＜65岁（n=5431）

MSSBPMSDBP*与基线相比P<0.001AmJHypertens2002;15:550–556对老年患者MSDBP和MSSBP显著降低与基线相比时的平均血压△(mmHg)第二十页，共六十五页，2022年，8月28日

联合治疗组患者水肿改善的比例高达85%43%改善13%无改善42%完全改善2%恶化0102030405060708090改善没有改善

8515AmJHypertens2002;15:550–556SOLACE－研究结果水肿改善的患者(%)第二十一页，共六十五页，2022年，8月28日Messerli.AmJHypertens2001;14:978–9Weir.JClinHypertens2003;5:330–5动脉扩张静脉不扩张液体渗漏液体渗漏毛细血管床与CCB相关的外周水肿发生机制第二十二页，共六十五页，2022年，8月28日ACEI/CCB联合降低CCB导致的水肿的机制Messerlietal.AmJHypertens2001;14:978–9动脉扩张(CCB和ACEI)静脉扩张(ACEI)毛细血管床第二十三页，共六十五页，2022年，8月28日SELECT－结果意向治疗人群24小时动态血压监测收缩压/舒张压距基线的变化P<0.0001P<0.0001JClinHypertens.2005;7:641-646第二十四页，共六十五页，2022年，8月28日WHO/ISH高血压指南的修订

2004年第20届国际高血压学会

（巴西，圣保罗）

关于联合用药目前还没有以死亡率/罹患率为终点的比较性随机化临床试验资料能够指引最佳合并治疗利尿剂强化其他类药物的疗效，故合并药物治疗之一常为利尿剂。

第二十五页，共六十五页，2022年，8月28日治疗方案的血压目标值<140/90mmHg

或糖尿病病人<130/80mmHg氨氯地平5-10mg阿替洛尔50-100mg培哚普利4-8mg苄氟噻嗪1.25-2.5mg多沙唑嗪GITS4-8mgaddaddadd其他可添加药物,如,moxonidine/spironolactoneaddLancet2005;366:895-906第二十六页，共六十五页，2022年，8月28日ASCOT所有病人有高血压伴≥3个CHD危险因素病人伴危险因素(%)0102030405060708090100高血压年龄≥55岁男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸烟家族CHD史血清TC:HDL-C≥62型糖尿病确认ECG异常LVH先前发生脑血管事件外周血管病847761302724241413116ASCOT研究病人危险因素类型100第二十七页，共六十五页，2022年，8月28日ACEI/CCB联合治疗：

减少终点事件优于β-受体阻滞剂/利尿剂氨氯地平+/-培哚普利vs.阿替洛尔+/-苄氟噻嗪终点事件发生危险降低比例(%)11%-35-30-25-20-15-10-50非致死MI和致死性CHD总冠脉事件总死亡总心血管事件和介入致死/非致死性卒中心血管死亡新发糖尿病肾损害13%10%16%23%24%30%15%********P<0.05DahlofBetal.Lancet.2005;366(9489):895-906第二十八页，共六十五页，2022年，8月28日CCB联合ACEI的降压方案可以更好的

控制中心动脉压CAFE研究首次在大型临床研究中证实：尽管降低外周血压程度相似，但不同的降压药物在降低中心动脉压方面有非常显著的差别这个发现连同在ASCOT研究中观察到的主要终点结果的显著差别,证实了:中心动脉血压是CV事件及肾脏事件独立的预测因素如果没有测定全身的收缩压水平，就不能推测降压药物的“降压外收益”第二十九页，共六十五页，2022年，8月28日ACCOMPLISH研究

——联合治疗预防高血压患者心血管事件的研究

KennethJamerson1,GeorgeL.Bakris2,BjornDahlof3,BertramPitt1,EricJ.Velazquez4,andMichaelA.Weber5

fortheACCOMPLISHInvestigatorsUniversityofMichiganHealthSystem,AnnArbor,MI1;UniversityofChicago-PritzkerSchoolofMedicine,Chicago,IL2;SahlgrenskaUniversityHospital,Gothenburg,Sweden3;DukeUniversitySchoolofMedicine,Durham,NC4;SUNYDownstateMedicalCollege,Brooklyn,NY5

JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第三十页，共六十五页，2022年，8月28日ACCOMPLISH－全新的高血压研究传统的高血压治疗措施:初始单药治疗，逐渐加药至血压达标ACCOMPLISH:对高血压高危患者起始进行联合治疗

特定的联合治疗可以起到除降压作用外的靶器官保护作用JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第三十一页，共六十五页，2022年，8月28日ACCOMPLISH－目标入组人群年龄≥55岁，不分性别和种族SBP≥160mmHg或目前正接受降压治疗有心血管、肾脏或靶器官损害的证据JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第三十二页，共六十五页，2022年，8月28日贝那普利40mg+HCTZ12.5mg贝那普利40mg+氨氯地平5mg贝那普利40mg+氨氯地平10mg贝那普利20mg+氨氯地平5mg

ACCOMPLISH－试验设计*β阻滞剂;a阻滞剂;可乐定;(袢利尿剂)14天第1天

1月

2月

5年筛选随机分组贝那普利40mg+HCTZ25mg自由加药*3月自由加药*贝那普利20mg+氢氯噻嗪（HCTZ）12.5mg滴定至血压BP<140/90mmHg;<130/80mmHg（糖尿病或肾病患者）强制性滴定JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第三十三页，共六十五页，2022年，8月28日血压随时间变化曲线收缩压0.9mmHgP<0.001舒张压1.1mmHgP<0.001血压（mmHg）时间（月份）JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428贝那普利+氨氯地平组贝那普利+氢氯噻嗪组第三十四页，共六十五页，2022年，8月28日ACCOMPLISH:血压控制率高达75.4%JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428P<0.001（平均血压控制率，滴定后结果）控制定义为血压<140/90mmHg基线控制率37.237.9ACEI/HCTZACEI/CCB控制率(%)10203040506070809072.475.4第三十五页，共六十五页，2022年，8月28日所有研究中血压控制率最高DahlofB,etal.Lancet.2002;ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;JuliusS,etal.AmJHypertens.2003;DahlofB,etal.Lancet.2005;JamersonK,etal.BloodPress.20075360.546.565.875.40102030405060708090100ACCOMPLISHASCOT-BPLAVALUELIFEALLHAT临床试验%患者BP达标的比率*第三十六页，共六十五页，2022年，8月28日主要终点的KaplanMeier分析累积事件率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)20%第一个CV事件/死亡出现的时间(天)p<0.001ACEI/HCTZACEI/CCB679552JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第三十七页，共六十五页，2022年，8月28日主要终点事件结果风险比（95%CI）P值因心血管原因或心血管事件所致的各种死亡0.80(0.72-0.90）<0.001组成

心血管原因所致死亡0.80(0.62-1.03）0.08心肌梗死（致死性或非致死性）0.78(0.62-0.99）0.04卒中（致死性或非致死性）0.84(0.65-1.08）0.17因不稳定心绞痛住院0.75(0.50-1.10）0.14冠脉血运重建手术0.86(0.74-1.00）0.04心脏骤停后复苏1.75(0.73-4.17）0.200.51.02.0贝那普利+氨氯地平组更好贝那普利+氢氯噻嗪组更好JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-2428第三十八页，共六十五页，2022年，8月28日INSIGHT结果–硝苯地平与利尿剂之间

在主要次要终点上无任何区别！主要终点所有主要和次要终点累计事件率硝苯地平时间（月）时间（月）Co-amilozide硝苯地平Co-amilozide第三十九页，共六十五页，2022年，8月28日终点收益vs.平均动态SBP的启示：

ACEI/CCB是更有效的联合治疗方案JamersonK.ASHScientificSessions,SanFrancisco,CALate-breakingClinicalTrials.May8,2009两组的病残率和死亡率差异是源自贝那普利/氨氯地平这一更有效的联合治疗方案，而不是源自血压的差异24小时动态SBP两个治疗方案的24小时血压控制率均>80%ACEI/HCTZ的24小时ABPM较ACEI/CCB低1mmHg(P=0.65)终点事件收益ACEI/CCB复方制剂较ACEI/HCTZ复方制剂更显著降低心血管发病率和死亡率危险达20%第四十页，共六十五页，2022年，8月28日以ACEI(洛汀新®)为基础的联合治疗降压达标靶器官保护减少CCB/利尿剂的副作用加强了洛汀新®在联合治疗中的核心地位第四十一页，共六十五页，2022年，8月28日研究中使用的药物组合的差异

ACEI联合CCB：最适合的高危患者

ACCOMPLISH入选的患者从ACEI联合CCB中获益曾发生过下述三种冠心病事件之一：心梗、不稳定心绞痛住院、冠脉重建中风史、周围动脉闭塞性疾病60%的患者伴有糖尿病其它：合并慢性肾脏病第四十二页，共六十五页，2022年，8月28日？为什么洛汀新®为基础，联合CCB改善高危心血管人群预后最好？第四十三页，共六十五页，2022年，8月28日RAS阻断剂全面干预心血管事件链肾小球血管收缩炎症纤维化钠重吸收肾脏肥大纤维化心脏增生肥大炎症氧化纤维化血管收缩血管反馈回路AT1

受体肾素AngI血管紧张素AngII生物学效应ACEAdaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.ClinJAmSocNephrol2006;1:221–8CV=心血管;RAAS=肾素血管紧张素醛固酮系统；

ACE=血管紧张素转换酶;Ang=血管紧张素ACEIs第四十四页，共六十五页，2022年，8月28日大量研究证实ACEI对心血管预后的益处ACEI对各种患者心血管疾病预后的益处研究患者群体CONSENSUSCHFSOLVDCHF和LVDVal-HeFTCHFSAVEMI和LVDAIREMI和CHFISISMITRACEMISMILEHOPEEUROPAMI和LVD高CV风险稳定CADLVD=左室功能不全;CHF=慢性心力衰竭；MI=心肌梗死；CAD=冠状动脉疾病第四十五页，共六十五页，2022年，8月28日RAS抑制剂具有心血管终点的保护作用HOPEN=9,297ALLHATN=33,357LIFEN=9,193VALUEN=15,245ASCOTN=19,342年龄6667676763冠心病(%)8025164517糖尿病(%)3936133322具有降压优势的药物RASNon-RASRASNon-RASRASCV终点不同－22%ND－13％ND－24%减轻左室肥厚NRNRYESNRNR减轻微量蛋白尿YesNRYESNRNR减少新发糖尿病（%）-32-43-25-23-32减轻充血性心衰YesYesNOYesNRWeirMR,Providingend-organprotectionwithrenin-angiotensinsysteminhibition。JClinHypertens2006;8:99-105NR:未报道;ND：无差异第四十六页，共六十五页，2022年，8月28日RAS阻断剂与DHP-CCB比较

作用特点改善冠状动脉的血流储备抗心绞痛作用改善血管内皮功能改善血管内皮功能抑制反射性交感激活抗动脉粥样硬化作用改善胰岛素敏感性与他汀类有协同作用优势人群左心室功能减退稳定性冠心病糖尿病RAS阻断剂

DHP-CCB第四十七页，共六十五页，2022年，8月28日？ACCOMPLISH研究是不是说明ACEI与利尿剂的联合降压方案过时了？第四十八页，共六十五页，2022年，8月28日高血压的病理机制交感神经系统肾素-血管紧张素系统总的人体水钠系统

病人A病人B病人CWaeberB.2004©A.CocaHospitalClínico.IDIBAPSUniversidadBarcelona第四十九页，共六十五页，2022年，8月28日利尿剂作用机制利尿剂血管SMC内Na+浓度细胞外液↓血容量↓排钠利尿血管SMC内Ca+浓度Na+-Ca+交换机制血管舒张血管壁钠水含量↓血管SMC肿胀血压↓杨世杰主编.药理学（7年制）.人民卫生出版社第五十页，共六十五页，2022年，8月28日mmHgRAS噻嗪类利尿剂ACEI+噻嗪类利尿剂ACEI+利尿剂－高血压压力机制与容量机制的双重阻断利尿剂，如氢氯噻嗪与ACEI有良好的协同降压作用：

利尿剂可以减少血容量、促进钠排泄从而降低血压，但因此引起的RAAS激活可能部分抵消利尿剂的降压作用。合用ACEI通过抑制RAAS从而与利尿剂产生协同的降血压作用。RAS示意图第五十一页，共六十五页，2022年，8月28日盐敏感与高血压

盐敏感定义为相对于高盐摄入引起的血压升高，盐敏感者长期高盐饮食可导致高血压我国一般人群中盐敏感者占15％～42％，而高血压人群中28%-74％为盐敏感者有高血压家族史的成人中盐敏感者为65％，青少年中为45％。黑人、老年人、停经女性、糖尿病、肥胖和代谢综合征患者中盐敏感者比例较高李玉明.中华心血管病杂志2003;31(12):955-7.第五十二页，共六十五页，2022年，8月28日血压盐敏感的主要机理肾脏排钠机制缺陷（最主要）：肾脏压力-尿钠曲线右移，近曲肾小管钠的重吸收增加交感神经系统和RAS激活：

NE升高，钠水重吸收增加，动脉血管张力增加血管扩张和利尿物质分泌减少胰岛素抵抗WederAB.Hypertension1991;17(1Supp1)：174—180．李玉明.中华心血管病杂志2003;31(12):955-7.刘治全.高血压杂志2005;13(3):131-2.第五十三页，共六十五页，2022年，8月28日盐敏感性高血压的临床特点盐负荷后血压明显升高，限盐或缩容后血压降低血压的昼夜差值缩小、夜间谷变浅；盐负荷后更加明显血压的应激反应增强靶器官损害出现早有胰岛素抵抗表现左心室重量增加李玉明.中华心血管病杂志2003;31(12):955-7.DanielsSD,etal.Circulation1990;82(12):1243-8.第五十四页，共六十五页，2022年，8月28日调节型盐敏感性高血压首选利尿剂和钙拮抗剂非调节型盐敏感高血压

RAS阻断剂（ACEI或ARB）盐敏感性高血压的药物治疗

－根据不同分型选择降压药物刘治全.高血压杂志2005;13(3):131-2.第五十五页，共六十五页，2022年，8月28日加用氢氯噻嗪可以恢复ACEI因高盐摄入被减弱的抗蛋白尿作用NephrolDialTransplant(1998)13:1682-1685图中显示的是患者的蛋白尿水平在低钠、高钠和高钠同时加用氢氯噻嗪时的变化高高+HCTg/24hr第五十六页，共六十五页，2022年，8月28日HYVET－研究结果血压（mmHg）安慰剂利尿剂吲达帕胺缓释片+/-ACEI培哚普利高危患者安慰剂

19121468701330191116吲达帕胺缓释片/培哚普利

19331540754373207118BeckettN.NEnglJMed.2008;358:epub.March31,2008.随访时间（年）平均随访1.8年第五十七页，共六十五页，2022年，8月28日HYVET－研究结果BeckettN.NEnglJMed.2008;358:epub.March31,2008.事件发生率（%）卒中降低30%安慰剂组有效治疗组高危患者安慰剂组19121484807374194有效治疗组19331557873417229随访时间（年）P=0.06第五十八页，共六十五页，2022年，8月28日ACEI+HCT适合的最佳人群中危高血压患者盐敏感性高血压需要2－3种药物才能控制血压的大多数患者老老年高血压伴糖尿病的高血压卒中二级预防第五十九页，共六十五页，2022年，8月28日贝那普利/氢氯噻嗪复方制剂比二者单药治疗更强效控制血压ARCHFAMMED.VOL5,JAN1996坐位SBP坐位