类风湿关节炎症-北医三院风湿科

类风湿关节炎-定义多发性滑膜炎系统性疾病（关节及器官损害）自身免疫病致残性疾病1第一页，共134页。类风湿关节炎概述

--流行病学累及所有人种发病与气候和海拔无关发病与寒冷潮湿无关任何年龄均可发病,30-50岁高峰,男女之比1:3年发病率为22-60/10万,国外患病率约1%(我国0.33%)第二页，共134页。类风湿关节炎的病因及发病机制

——遗传因素单卵双生子同患机率27%双卵双生子同患机率13%不同种族RA患者的HLA-DR4检出率增高近年发现20种以上基因与类风湿关节炎发病相关（近年研究热点）第三页，共134页。类风湿关节炎的病因及发病机制

——感染因素(细菌)最相关的是奇异变形杆菌和结核杆菌,借助菌体蛋白与RA自身蛋白的交叉免疫反应而致病结核杆菌:65KD热休克蛋白的一段9个氨基酸片段与软骨中的一种糖蛋白序列相同奇异变形杆菌:菌体表面抗原与HLA-DR4及Ⅱ型胶原α1链有相同序列第四页，共134页。类风湿关节炎的病因及发病机制

——分子模拟学说

蛋白质来源氨基酸序列

DRβ1*0401DLLEQKRAAVDTYCEBVgp110QNQEQKRAAQRAAG

大肠杆菌LTDSQKRAAYDQYG

布鲁菌LKDPQKRAAYDRFG

新月柄杆菌LSDSQKRAAYDRFG

乳酸乳球菌LSDEQKRAAYCQYG

流感嗜血杆菌LGVDQKRAAYDQYG第五页，共134页。类风湿关节炎的病理膝关节镜下:血管化的滑膜绒毛增生血管炎绒毛状滑膜增生第六页，共134页。临床表现关节表现关节外全身症状

7第七页，共134页。关节表现：

关节痛≠关节炎红redness肿胀swelling

热warmth疼痛/压痛pain/tenderness功能障碍jointdysfunction8第八页，共134页。关节炎特征晨僵morningstiffness小关节为主smalljoint对称性symmetric多发性polyarthritis持续性persistent

9第九页，共134页。关节分布

所有滑膜关节几乎无一幸免

10第十页，共134页。关节分布特点近端指间关节2年内99%受累远端指间关节受累<5%常侵犯颈椎，尤其是寰枢椎关节听小骨关节受累----突聋环杓关节----声嘶、异物感、吸气性喘鸣

11第十一页，共134页。关节表现12第十二页，共134页。关节表现13第十三页，共134页。关节肿胀机制滑膜增生synovialproliferation

滑膜积液effusion

14第十四页，共134页。特征性关节表现天鹅颈畸形swanneckdeformity纽扣花畸形boutonnieredeformity15第十五页，共134页。特征性关节表现掌指关节半脱位MCPsubluxation尺侧偏斜ulnardeviation16第十六页，共134页。关节表现---小结滑膜炎多发性对称性持续性致畸性17第十七页，共134页。临床表现关节关节外全身症状18第十八页，共134页。关节外表现—难点类风湿结节rheumatoidnodule血管炎vasculitis心脏胸膜、肺肾眼神经系统19第十九页，共134页。关节外表现

类风湿结节rheumatoidnodule鹰嘴、坐骨、关节伸侧等容易摩擦部位无痛性、境界清楚多发生于类风湿因子阳性者反映病情活动性机制小血管受损，免疫复合物沉积20第二十页，共134页。关节外表现

血管炎vasculitis皮肤紫癜、溃疡、坏疽多发性单神经炎中小动脉血管炎（免疫复合物沉积）21第二十一页，共134页。关节外表现

肺胸膜炎胸水中糖含量低间质性肺炎类风湿结节密度均匀、境界清楚肺动脉高压弥漫性肺泡出血

22第二十二页，共134页。关节外表现

心脏心包炎10%症状轻微少缩窄或压塞心内膜炎尸检主动脉瓣20%受累多见于类风湿因子阳性者23第二十三页，共134页。关节外表现

肾肾淀粉样变性血清淀粉样蛋白A沉积肾病综合征药物相关性小管间质损害药物相关性24第二十四页，共134页。关节外表现

眼干燥性角膜炎眼干、欲哭无泪巩膜炎反映病情活动巩膜穿孔血管炎(免疫复合物性)25第二十五页，共134页。关节外表现

神经系统腕管综合症carpaltunnelsyndrome多发性单神经炎multiplexmononeuritis

26第二十六页，共134页。关节外表现—小结多系统、多器官均可受累多见于病程较长者多见于自身抗体阳性者多为免疫复合物沉积所致预后不佳27第二十七页，共134页。全身症状乏力肌肉酸痛发热中低度发热体重下降28第二十八页，共134页。类风湿关节炎的化验检查1、自身抗体抗核周因子,抗MCV抗体，抗角蛋白抗体,抗CCP抗体,RA33抗体2、免疫球蛋白相关化验

血沉,IgG,IgA,IgM,循环免疫复合物,蛋白电泳3、常规检查

血常规,尿常规,肝/肾功能第二十九页，共134页。

RA的特异性抗体名称敏感性(%)特异性(%)类风湿因子RA33/36抗体SA抗体（MCV）角蛋白抗体抗核周因子抗CCP抗体隐性类风湿因子抗P68抗体50--70

25-45373348-9260-70507089

99.678-9787-9570-909870-9092第三十页，共134页。类风湿关节炎的鉴别诊断

--与骨关节炎的鉴别类风湿关节炎尺侧偏移半脱位梭形肿胀纽孔花样及天鹅颈样畸型骨性关节炎方形手蛇形手Herberden结节Bouchard结节第三十一页，共134页。类风湿关节炎的鉴别诊断

--与骨关节炎的鉴别骨关节炎类风湿关节炎第三十二页，共134页。类风湿关节炎鉴别诊断总结鉴别项目RAOAASReAJRAPsAEntA发病年龄(岁)性别(男:女)起病方式关节受累小关节对称性晨僵时间骶髂关节炎

X线对称性眼受累心脏受累皮肤/指甲病变感染与发病RFHLA-B27青中年1:3慢100%对称长——可有30%可见有关+—中老年1:1~1.5慢不定不定短————————<403:1慢≌25%非对称有100%对称30%10%—有关—+++<409:1急≌90%非对称—<70%不对称30%10%常见有关—++<161:1~1.3不定≌90%不定可有<50%不定20%少见不常见可能±+青中年1:1不定≌95%非对称可有<20%不对称偶尔少见100%无关—+青中年1:1慢≈70%非对称—<20%对称偶尔少见不常见有关—+第三十三页，共134页。类风湿关节炎-逐步走向残疾-不死的癌症！严重性

(随机单位)0病程(年)51015202530炎症残疾放射线KirwanJR.JRheumatol.1999;26:720-725.第三十四页，共134页。类风湿关节炎近15年以来随着生物制剂的出现，类风湿关节炎的治疗出现了革命性的进步类风湿关节炎EULAR和ACR治疗updatedguideline治疗理念的革新tightcontrol及treattotarget完善的定量评价体系第三十五页，共134页。第三十六页，共134页。第三十七页，共134页。

第三十八页，共134页。美国欣凯公司爱若华病友会血管翳第三十九页，共134页。RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化纤维母细胞样滑膜细胞第四十页，共134页。滑膜内有大量OC形成[a]GeorgSchettCellsofthesynoviuminrheumatoidarthritis-Osteoclasts,ArthritisResearch&Therapy2007,9:203[b]GeorgSchett,ErosivearthritisArthritisResearch&Therapy2007,9(Suppl1):S2ab软骨下骨盐部分软骨下骨表层软骨炎性滑膜（血管翳）第四十一页，共134页。破骨细胞分化的条件：血管翳的形成第四十二页，共134页。新的治疗靶点：TNFa抑制剂：etanercept,adalimumab,remicade,abatacept,certolizumabpegol,golimumabIL-1抑制剂：anakinraB细胞清除：rituximabIL-6抑制剂：tocilizumab第四十三页，共134页。TNF-单克隆抗体全人源1st鼠源2nd嵌合3rd人源10%鼠蛋白人源

(无鼠蛋白)25%鼠蛋白100%鼠蛋白英夫利西单抗CDP571CDP870(certolizumab,Cimzia)MAK195阿达木单抗第四十四页，共134页。技术进步:从鼠到全人源抗体鼠抗体0%人鼠第四十五页，共134页。技术进步:从鼠到全人源抗体嵌合抗体75%人(鼠抗原结合区域与人抗体结合)鼠人第四十六页，共134页。技术进步:从鼠到全人源抗体人抗体100%人人第四十七页，共134页。修美乐®

(阿达木单抗注射液)

全球首个被批准的TNF全人单克隆抗体特异性结合

TNF，通过阻断p55和

p75细胞表面

TNF受体中和其生物功能。不结合淋巴毒素。长半衰期(12-14天)Ref.Adalimumab,SummaryofProductCharacteristics,(accessedDecember2008)

中和细胞因子分子第四十八页，共134页。1997200220032004200520092006RA批准US02,EU03Crohn’sDisease批准US&EU2007Psoriasis批准US2007&EU2008首位受试者入选JIA批准US200820072008PsA批准US&EU2005AS批准US&EU2006RA中国注册临床2007-2008修美乐®（阿达木单抗注射液）-12年临床试验史，全球被批准6大适应症，超过40万使用患者

AS中国注册临床2009-第四十九页，共134页。修美乐（阿达木单抗注射液）荣膺2007年度Galen“最佳生物技术产品”奖评选委员会包括11位著名的科学家（其中7位为诺贝尔奖获奖者）Galen奖“…被誉为制药界的诺贝尔奖.是行业最高荣誉之一，旨在褒奖医疗、科学在研究与创新领域所取得的卓越贡献。

”修美乐®荣膺2007年盖伦奖第五十页，共134页。修美乐®（阿达木单抗注射液）-简介首个被批准的TNFα全人单克隆抗体

对TNF具有高度亲和力和选择性进入临床研究超过12年全球被批准6大适应症，超过40万使用患者预充式针剂，两周一次，皮下注射，使用方便荣膺2007年度盖伦“最佳生物技术产品”奖全人第五十一页，共134页。超过12年临床研究证明

修美乐®用于RA疗效持久稳定未使用过MTX者MTX治疗效果欠佳者TNF抑制剂治疗效果欠佳者与其他DMARD合用与MTX合用单用ReActReActReActReActSTARDE019ARMADAReActSTARM04-705(中国)011PREMIERPREMIERDANBIO研究:3种TNF抑制剂治疗RA的疗效、依从性的直接比较第五十二页，共134页。炎症通路的研究：第五十三页，共134页。第五十四页，共134页。第五十五页，共134页。Januskinase(JAK)andspleentyrosinekinase(SyK)inhibitor

小分子有机化合物，剂型的改进可以口服均作用在细胞核内，抑制炎症分子合成的最后环节SyK抑制剂：直接作用于滑膜的纤维母细胞，尤为关注JAK抑制剂：特异性抑制炎症相关细胞（T和B细胞等）激酶的合成副作用不同以往的药物（如腹泻、贫血、高血压等），安全性有待进一步观察第五十六页，共134页。第五十七页，共134页。By2012，EULARwillhaveprovidedstandardsofcareandfosteraccesstooptimalcareofpeoplewithmusculoskeletalconditionsinEuropeBreedveldFC.ForEULAR.TheEightEULAR2012Objectives.第五十八页，共134页。第五十九页，共134页。1.类风湿关节炎的诊断和缓解标准及其进展

（刘栩，路晓燕，赵岩，栗占国）

2.类风湿关节炎的治疗进展

（张文，赵岩）

中华内科杂志2010第六十页，共134页。ACR-87标准的制定：不利于早期诊断病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病RA平均病程7.7年针对病程长、症状典型者OA32%SLE20%其他40%PsA4%Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

第六十一页，共134页。ACR-87标准的制定：不利于早期诊断Arnettetal.,Arthritis&Rheumatism1988;31:315-24

晨僵>1小时，持续至少6周

多关节炎，14个区域中至少3个区域的关节受累，持续至少6周

手关节炎，持续至少6周

对称性关节炎，持续至少6周

类风湿皮下结节

类风湿因子阳性

X线提示关节骨质破坏等改变第六十二页，共134页。病例：

女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF++++，晨僵40分钟

ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年ACR-87标准：特异性第六十三页，共134页。病例：

女，25岁，双手MCP和右腕关节肿痛3周，RF/CCP(++++)，ESR50耗，晨僵20分钟ACR-87标准：敏感性第六十四页，共134页。“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的正常/无症状临床前期可能的未分化关节炎未分化关节炎RARA的疾病进展临床表现人数评估队列评价指标基于大规模人群？？？抗CCP治疗人群临床研究临床研究生物制剂生物学标记物CCP类风湿因子细胞因子遗传因素临床数据影像学第六十五页，共134页。MTX可以阻断部分未分化关节炎的演为“RA”第六十六页，共134页。识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分

化关节炎早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的

“RA”建立新分类标准的目的第六十七页，共134页。受累关节数(0-5)

1中大关节0

2-10中大关节1

1-3小关节2

4-10小关节3

>10至少一个为小关节5血清学抗体检测(0-3)

RF或抗CCP均阴性0

RF或抗CCP至少一项低滴度阳性2

RF或抗CCP至少一项高滴度阳性3滑膜炎持续时间(0-1)

<6周06周1急性期反应物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高16分或以上肯定RA诊断ACR/EULAR2009年RA诊断标准第六十八页，共134页。2009RA分类标准同ACR87标准的区别排除其它疾病为前提强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎不再把“持续6周”作为必要条件第六十九页，共134页。诊断RA必备的条件：未分化关节炎关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛），超声、MR排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）例：女，30岁，手多关节（11个）痛1年，无关节肿胀和压痛，查RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR正常第七十页，共134页。其他注意事项：受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌（拇腕，1stCMC）关节和第一跖趾关节（1stMTP）中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1stIP）

、跖趾关节2-5（MTP2-5）

、腕关节第七十一页，共134页。0分1分2分3分5分关节受累1个中/大的关节2-10个中/大关节1-3个小关节4-10个小关节＞10个小关节血清学RF/抗CCP均阴性至少一个阳性，滴度≤3倍正常高值至少一个阳性，滴度＞3倍正常高值滑膜炎持续时间＜6周≥6周

急性期反应物CRP和ESR均正常CRP或ESR异常每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分第七十二页，共134页。满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎）有无典型侵蚀改变关节受累数

血清阳性CRP/ESR病程新标准使用的流程第七十三页，共134页。病例：

女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF++++，晨僵40分钟

ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年排除其它疾病:未分化关节炎第七十四页，共134页。病例：

女，25岁，右腕关节肿痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕关节间隙均匀狭窄典型影像学改变第七十五页，共134页。使用新标准的流程1个以上关节炎否非RA是能否用其他疾病解释?否是诊断为非RA有无典型的影像学改变?否是应用分类标准诊断为RA第七十六页，共134页。RA诊断流程图10个以上关节炎（有小关节）否是4-10个小关节血清阳性+/++肯定RA否是血清阳性+/++1-3个小关节否是血清阳性+/++2-10个大关节否是血清阳性+/++根据急性期炎症反应物和病程第七十七页，共134页。病例：

女，30岁，左膝关节肿痛1年，RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR异常，影像学无骨侵蚀改变？新标准的不足第七十八页，共134页。第七十九页，共134页。早早期RA未分化关节炎

抗CCP抗体阳性第八十页，共134页。第八十一页，共134页。第八十二页，共134页。1RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗。2RA治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般3-6个月左右）达到临床缓解或低度活动。如果未能达标，应每1-3月随诊一次，根据疾病活动度调整治疗方案。3对于活动性RA患者，MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一。4如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作为DMARDs首选的药物包括SASP、来氟米特、注射金等。第八十三页，共134页。5未使用过DMARDs药物的患者，可以考虑单药使用传统的DMARDs药物。6糖皮质激素可与其它DMARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段。7生物制剂使用（1）：如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物。8生物制剂使用（2）：对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂。目前经验首选TNF抑制剂，并与MTX联合使用；第八十四页，共134页。9当一种TNF抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF抑制剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗。10难治性RA患者并对生物制剂和传统DMARDs有禁忌者可选择硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺等药物治疗。11尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于每一个RA患者我们都应当采用早期强效的药物治疗策略。张文、赵岩.中华内科杂志，2010第八十五页，共134页。12如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用皮质激素，其次减生物制剂，特别是生物制剂与其他传统DMARDs联合使用时。13如果病人病情持续缓解，医生可与病人商量，谨慎调整减量MTX或其它传统DMARDs。14有预后不良因素存在的患者，应考虑MTX和生物制剂联合治疗。15在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进行性骨侵蚀、合并症以及药物的安全性等因素。张文、赵岩.中华内科杂志，2010第八十六页，共134页。达到临床缓解或低活动度为首要目标MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60目标治疗（Treat-to-Target）第八十七页，共134页。Smolen,etal.AnnRheumDis;2010;69:631–637第八十八页，共134页。RA疾病活动和关节破坏的关系早期治疗的窗口期治疗临床缓解临床缓解前骨破坏临床缓解后骨破坏长期临床缓解骨破坏停止疾病活动度骨破坏Smolen,etal.AnnRheumDis;2010;69:631–637第八十九页，共134页。EULARRecommendations:PhaseⅠForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

Thetreatmenttargetisclinicalremissionor,ifremissionisunlikelytobeachievable,atleastlowdiseaseactivityPhaseⅠ

ClinicaldiagnosisofrheumatoidarthritisStartmethotrexateCombinewithshort-termloworhighdoseglucocorticoidsStartleflunonmide,intramusculargoldorsulfasalazine±±Achievetarget*within3-6months

NoFailurephaseⅠ:gotophaseⅡYesContinueSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010NocontraindicationformethotrexateContraindicationformethotrexate第九十页，共134页。第1步诊断RA（ACR87或ACR/EULAR2010)使用来氟米特、SASP或注射金使用MTX没有MTX禁忌证有MTX禁忌证第1步失败:转入第2步否在3-6个月内达标是继续原方案短期联合低或高剂量糖皮质激素±±第九十一页，共134页。EULARRecommendations:PhaseⅡForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

Thetreatmenttargetisclinicalremissionor,ifremissionisunlikelytobeachievable,atleastlowdiseaseactivityPhaseⅡFailureorlackofefficacyand/ortoxicityinphaseⅠAddabiologicaldrug(especiallyaTNF-inhibitor)StartasecondSyntheticDMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTXorIntramusculargoldasmonotherapyoreventuallyascombinationtherapy(withorwithoutaddtionofglucocorticoidsasabove)

Achievetarget*within3-6monthsNoFailurephaseⅡ:gotophaseⅢYesContinuePrognosticallyunfavourablefactorspresentPrognosticallyunfavourablefactorsabsentsuchasRF/ACPA,esp.athighlevels;veryhighdiseaseactivity;earlyjointdamageAchievetarget*within3-6months

NoSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010第九十二页，共134页。第2步第1步治疗失败单独使用第2种传统DMARD或联合治疗(±糖皮质激素)加用TNF拮抗剂有预后不良因素无预后不良因素第2步失败:转入第3步无在3-6个月内达标是继续治疗高滴度RF/抗CCP病情高度活动早期骨破坏否在3-6个月内达标第九十三页，共134页。ChangesinHandBoneMineralDensityareAssociatedwiththeLevelofDiseaseActivityMethodMetacarpalbonemineraldensity(mBMD)measurementswereperformedin145outof508patientsfromtheBeStstudyResultsContinuousremissionandageareindependentpredictorsofmBMDgainContinuoushigherdiseaseactivityisinverselyassociatedwithincreaseinmBMD(OR0.595%CI:0.3-0.8)BeStForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

100%80%60%40%20%0%70%68%44%6%11%35%DAS>2.41.6≥DAS≥2.4DAS<1.6BMDlossBMDstableBMDincreaseIncreaseinmBMDcanoccur,primarilyinpatientsincontinuousremission(DAS44<1.6),andthereforeremissionshouldbethetreatmentgoalDirvenL,etal.EULAR10FRI0162.第九十四页，共134页。EULARRecommendations:PhaseⅡForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

PhaseⅡFailureorlackofefficacyand/ortoxicityinphaseⅠAddabiologicaldrug(especiallyaTNF-inhibitor)StartasecondSyntheticDMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTXorIntramusculargoldasmonotherapyoreventuallyascombinationtherapy(withorwithoutaddtionofglucocorticoidsasabove)

Achievetarget*within3-6months

NoFailurephaseⅡ:gotophaseⅢYesContinuePrognosticallyunfavourablefactorspresentPrognosticallyunfavourablefactorsabsentsuchasRF/ACPA,esp.athighlevels;veryhighdiseaseactivity;earlyjointdamageAchievetarget*within3-6months

NoSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010“Treatmentshouldbeaimedatreachingtargetofremissionorlowdiseaseactivityassoonaspossibleineverypatient;treatmentshouldbeadjustedbyfrequent(every1-3months)andstrictmonitoring”第九十五页，共134页。EULARRecommendations:PhaseⅡForinternalUseOnly–Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview

PhaseⅡFailureorlackofefficacyand/ortoxicityinphaseⅠAddabiologicaldrug(especiallyaTNF-inhibitor)StartasecondSyntheticDMARD:Leflunomide,Sulfasalzine,MTXorIntramusculargoldasmonotherapyoreventuallyascombinationtherapy(withorwithoutaddtionofglucocorticoidsasabove)

Achievetarget*within3-6months

NoFailurephaseⅡ:gotophaseⅢYesContinuePrognosticallyunfavourablefactorspresentPrognosticallyunfavourablefactorsabsentsuchasRF/ACPA,esp.athighlevels;veryhighdiseaseactivity;earlyjointdamageAchievetarget*within3-6months

NoSmolenJetal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010“Ifapatientisinpersistentremission,onecanconsidertaperingbiologicalDMARDs,especiallyifthistreatmentiscombinedwithasyntheticDMARD”“Incasesofsustainedlong-termremission,cautioustitrationofsyntheticDMARDdosecouldbeconsidered”第九十六页，共134页。*p

<0.001forHUMIRA®+MTXvsMTX单用和HUMIRA®

单用4323214925250102030405060HUMIRA®+MTXHUMIRA®MTX52周104周患者百分比**(n=268)(n=274)(n=257)PREMIER:临床缓解评价:DAS28<2.6BreedveldFC,etal.ArthritisRheum.2006;54:26–37.第九十七页，共134页。阿达木单抗联合MTX对RA的影像学、

临床和功能改善的长期影响（DE019试验8年观察数据）

KeystoneECetalACR2008第九十八页，共134页。研究年PBO+MTXADA20mgweekly+MTXADA40mgeow+MTXADA40mgeow+MTX随机治疗开放治疗8765410图1.DE019研究设计ADA,阿达木单抗;eow,每隔一周;MTX,甲氨蝶呤;PBO,安慰剂.影像学检查

KeystoneE,etTU1679第九十九页，共134页。与缓解相关联的疗效–8年观察数据研究周N= 416 335 398 357 325 299 282 261 187 ACR,AmericanCollegeofRheumatology;

ADA,adalimumab;

DAS28,28-jointDiseaseActivityScore;MTX,methotrexate;OL,open-label;

PBO,placebo.KeystoneE,etTU1679第一百页，共134页。自基线水平的mTSS平均值改变PBO+MTXADA40mgeow+MTXADA20mgqw+MTX年1568随机治疗开放期治疗ADA,adalimumab;eow,everyotherweek,mTSS,modifiedtotalSharpscore;MTX,methotrexate;OL,open-label;PBO,placebo.N=201196196 669097 669097 659096 KeystoneE,etTU1679第一百零一页，共134页。HAQ评分变化–8年观察数据研究周ADA,adalimumab;eow,everyotherweek;HAQ,HealthAssessmentQuestionnaire;MTX,methotrexate;OL,open-label;PBO,placebo.Week0Week416N=195

N=208

N=202N=65

N=90

N=95KeystoneE,etTU1679第一百零二页，共134页。第2步治疗失败转换其它生物制剂在3-6个月内达标是继续治疗否第3步生物制剂±传统DMARD第一百零三页，共134页。药物选择-MTX：活动性RA首选之一MTX：核心药物（AnchorDrug）小剂量（7.5-15mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物大剂量（20－30mg/w）疗效更好，有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量口服疗效不佳或胃肠副作用明显时可改皮下或肌注快加：5mg/w；慢减：2.5mg/w合并使用叶酸明显减少胃肠副作用ChanESL,CronsteinBN.Molecularactionofmethotrexateininflammatorydiseases.ArthritisRes2002;4:266–73.DonahueKE,etal.Systematicreview:comparativeeffectivenessandharmsofdisease-modifyingmedicationsforrheumatoidarthritis.AnnInternMed2008;148(2):124–34.PincusT,YaziciY,SokkaT.Areexcellentsystematicreviewsofclinicaltrialsusefulforpatientcare?NatClinPractRheumatol2008;4(6):294–5.第一百零四页，共134页。药物选择：其它传统DMARDsMTX有禁忌或不能耐受者可选择LEF、SSZ、注射金等抗疟药，联合用药时抑制骨破坏不肯定雷公藤多甙-和SSZ相当JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.第一百零五页，共134页。药物选择：单药治疗和联合用药总体评价联合用药不明显优于单药治疗联合用药方案中常有激素副作用增加，如肝毒性JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.第一百零六页，共134页。药物选择：皮质激素大剂量（40－60mg/d）可作为诱导缓解激素>10mg/d长期使用应避免小剂量（<5mg/d）长期维持有争议：预防骨质疏松、无高血压、糖尿病等PincusT,SokkaT,SteinCM.Arelong-termverylowdosesofprednisoneforpatientswithrheumatoidarthritisashelpfulashighdosesareharmful?AnnInternMed2002;136(1):76–8.BoersM,etal.Randomisedcomparisonofcombinedstep-downprednisolone,methotrexateandsulphasalazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis.Lancet1997;350:309–18.第一百零七页，共134页。MTX+TNFa拮抗剂是治疗RA的金标准

（GoldenStandardTherapy）近十年RCT临床研究：JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.第一百零八页，共134页。可以不用TNFa拮抗剂患者处于临床缓解或低度活动（治疗或非治疗）无预后不好的因素血清阳性：RF和抗CCP疾病明显活动（复合评价指标评定）已有骨侵蚀JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.第一百零九页，共134页。RA治疗有待解决的问题激素联合除MTX以外的DMARDs的疗效？如GC+SSZ，GC+TNFB不同TNFB联合MTX的疗效区别？对TNFB疗效不好者换用其它生物制剂时的疗效区别？长期缓解者能否减停药物？如何减停药？JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.第一百一十页，共134页。RA治疗有待解决的问题起始单药MTX治疗与联合治疗的区别？临床缓解和低度活动间临床、功能、影像学区别有多大？有无预测DMARDs疗效的因素或标志？抗疟药联合MTX或联合MTX+SSZ的作用？JosefSSmolen，EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease-modifyingantirheumaticdrugs.AnnRheumDis,May5,2010.第一百一十一页，共134页。第一百一十二页，共134页。1981年ACR就提出了RA治疗的最终目标：

诱导RA完全缓解美国FDA指南中的定义缓解：

ACR缓解标准+放射学停滞,并且在不用药之下连续维持≥6个月完全缓解：

ACR缓解标准+放射学停滞,并且在用药之下维持≥6个月PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）[1]无疲劳感无关节痛无关节压痛或关节活动痛无关节肿胀或腱鞘肿胀晨僵≤15分钟血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需满足6项中的5项,并连续维持2个月改良ACR标准：省略了以上第1项；5项中需满足4项第一百一十三页，共134页。2002年ACR关于RA治疗指南缓解临床缓解（Clinicalremission）影像学缓解（imagingremission）临床疗效反应并不一定与放射学反应一致临床缓解但影像学进展，临床不缓解但影像学好转第一百一十四页，共134页。影像学评价的缺点检查繁琐，需专业人员评价敏感性差，不能及时反映疗效如x光平片缺少统一简单的评价体系，如超声和核磁重复性有待提高，如超声第一百一十五页，共134页。ACR1996和2002已认同

RA治疗的最终目标和当前目标达到完全缓解如果未能达到完全缓解，当前的治疗目标是：控制疾病活动，达到临床缓解减轻疼痛维持从事日常活动和工作的功能尽可能地改善生活质量ArthritisRheum1996;39:713-722.ArthritisRheum2002;46:328-346.第一百一十六页，共134页。以控制临床疾病活动度达到临床缓解为最高目标MFBakker.AnnRheumDis.2007,66:56-60基于现状，提出RA治疗的首要目标是：第一百一十七页，共134页。RA疾病活动度的评价体系第一百一十八页，共134页。RA疾病活动度的评价体系反应率（ACR20/50/70和EULAR反应率）缓解率（DAS44/28、CDAI或SDAS临床缓解）VanGestelAM,etal.ArthritisRheum1996;39:34–40FelsonDT,etal.ArthritisRheum1995;38:727–35AletahaD,etal.ArthritisResTher2005;7:R796–806PrevooML,etal.ArthritisRheum1995;38:44–8第一百一十九页，共134页。ACR20RA改善标准≥20%改善TJC，SJC，和Atleast3ofthefollowing：ESRorCRPInvestigatorassessmentofglobaldiseaseactivityPatientassessmentofpainPhysicaldisabilityAdaptedfromvanGestelAM,etal.JRheumetol1999,26:705-711.2.AmericanCollegeofRheumetologySubcommitteeonRheumatoidArthritisGuidelines.ArthritisRheum.第一百二十页，共134页。EULARResponseCriteria:DAS44andDAS28¹-³DAS44atEndPointImprovementinDAS44FromBaseline>1.2>0.6and≤1.2≤0.6≤2.4GoodResponse>2.4and≤3.7ModerateResponse>3.7NoResponseDAS28atEndPointImprovementinDAS28FromBaseline>1.2>0.6and≤1.2≤0.6≤3.2GoodResponse>3.2and≤5.1ModerateResponse>5.1NoResponse