缺血性卒中TIA患者早期抗栓治

二级预防的重点？小卒中/TIA是卒中的重要先兆！更是卒中二级预防的最佳时机！第一页，共50页。小卒中/TIA病情进展卒中二级预防第二页，共50页。小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高!0510152025303501234567891011121314DaysPercentageofpatients小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内Neurology2005;64:817-20.第三页，共50页。小卒中/TIA应强调早期干预第四页，共50页。前瞻性序贯对照EXPRESS研究纳入591位小卒中/TIA门诊患者，分别给予早期干预和延迟干预两种方案；随访1个月，早期干预组更多使用积极抗血小板、降压、手术干预等治疗，其中49%患者使用含阿司匹林、氯吡格雷的抗血小板治疗，延迟干预组该比例仅为10%；与延迟治疗相比，早期干预组未增加颅内出血或其他出血风险早期积极干预，较延迟干预显著降低

90天卒中复发风险达80%！RothwellPM,etal.Lancet.2007;370:1432-1442.第五页，共50页。早期积极干预，显著减少住院天数、住院花费和6个月致残率LancetNeurol2009;8:235-43第六页，共50页。2010中国卒中指南指出：二级预防应该从急诊室开始实施！二级预防应该从急诊室开始实施！中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2010.中华神经科杂志.2010;43(2):154－160第七页，共50页。小卒中/TIA早期抗栓治疗策略第八页，共50页。KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:96196990天内的卒中发生率FASTER：尽早启动积极的氯吡格雷75mg

+阿司匹林治疗可以降低卒中复发风险FASTER:FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrence快速评估卒中和短暂性脑缺血发作，预防早期复发组中复发率（%）（n=21）3.8%AR（95%CI:9.4–1.9;p=0.19）阿司匹林81mg/天+安慰剂

阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051015第九页，共50页。FASTER：早期联合使用氯吡格雷75mg与ASA未显著增加颅内出血风险LancetNeurol.2007Nov;6(11):961-9.第十页，共50页。EARLY研究：卒中/TIA后24h内早期使用ASA+缓释双嘧达莫有降低血管事件风险的趋势Hans-ChristophDiener,LancetNeurol2010;9:159–66前瞻性、随机、开放研究：卒中/TIA后24h内给药

Lateinitiationgroup（n=260）：ASA×7天，继而ASA+双嘧达莫×90天

Earlyinitiationgroup（n=283）：ASA+双嘧达莫×7天，继而ASA+双嘧达莫×90天第十一页，共50页。联合FASTER和EARLY分析表明：卒中后24h内

早期联合治疗显著优于ASA单药治疗Hans-ChristophDiener,LancetNeurol2010;9:159–66联合EARLY和FASTER研究分析结果*结果主要来自FASTER研究数据的贡献第十二页，共50页。对颅内外大动脉狭窄伴MES阳性患者

早期联合抗血小板治疗临床净获益更显著新近３个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性入选标准随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗７天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗给药方案第十三页，共50页。5138374425200102030405060基线第1天第7天CARESS:氯吡格雷联合ASA治疗7天显著降低MES阳性率达37.3%主要终点事件:在第2天和第7天MES+的病人数RRR25.2%p=0.078RRR37.3%p=0.011MES+（阳性）的病人数ASA75mgQDASA75mg+氯吡格雷75mgQD1.MarkusH,etal.Circulation.2005;111(17):2233–40.对症状性颈动脉狭窄伴MES阳性患者第十四页，共50页。

治疗组 联合治疗 单药治疗

(氯吡格雷+ASA)(ASA)特征 (n=51) (n=56)任何出血 2(3.9) 1(1.8)

致命性出血

0 0

大出血包括颅内出血

0 0

小出血 2(3.9) 1(1.8)任何再发血管事件

TIA/缺血性卒中 5(9.8) 12(21.4)

狭窄同侧的TIA/缺血性卒中 4(7.8) 11(19.6)

缺血性卒中

0 4(7.1)

心肌梗死 1(2.0) 0

值用n(%)来表示.所有比较的P>0.05.CARESSCARESS：ASA单药治疗组有4例卒中复发

氯吡格雷联合ASA组未发现大出血/致命性出血第十五页，共50页。氯吡格雷75mg联合ASA治疗第2天，MES的阳性率显著降低达42%基线Day2Day780%70%60%50%40%30%20%10%D127D127单药治疗ASA75mg联合治疗氯吡格雷75mg+ASA75mg67.3%54.0%51.0%56.5%31.1%23.3%意向性治疗分析RR42%,p=0.025MES阳性患者比例PublishedOnlineMarch23,2010DOI:10.1016/S1474-4422(10)70060-0发病7天内的颅内外动脉狭窄伴MES阳性患者第十六页，共50页。联合FASTER和EARLY分析表明：卒中后24h内

早期联合治疗显著优于ASA单药治疗Hans-ChristophDiener,LancetNeurol2010;9:159–66联合EARLY和FASTER研究分析结果*结果主要来自FASTER研究数据的贡献第十七页，共50页。Meta-analysisofnumberofpatientswithrecurrentstrokeinCARESSandCLAIRMeta-analysisofnumberofpatientswithatleastonemicroembolicsignalinCARESSandCLAIR结合CARESS&CLAIR研究结果，阿司匹林单药治疗的卒中复发多于氯吡格雷联合阿司匹林LancetNeurol2010;9:489–97第十八页，共50页。MATCH亚组分析提示起病7天内给予氯吡格雷+ASA联合治疗有获益趋势DienerH,Lancet2004;364:331-3375945ASA+氯吡格雷

更优安慰剂+氯吡格雷更优安慰剂和氯吡格雷

阿司匹林和氯吡格雷随机分组后的时间（月）累计事件发生率（%）高危患者图4Kaplan-Meier曲线示原发性颅内出血的累计发生率阿司匹林和氯吡格雷安慰剂和氯吡格雷联合治疗3个月内的出血风险未增加第十九页，共50页。1.BathPMW,etal.Stroke.2010;41（4）:732-82.SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359:1238-1251急性期使用ASA+缓释双嘧达莫联合治疗疗效和氯吡格雷相当，但头痛发生率显著高于氯吡格雷PRoFESS急性缺血性卒中亚组纳入1360例卒中发生<72h的患者，占总病人群6.7%，平均NIHSS=2.8

一级终点：氯吡格雷75mg组和阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂(ASA+ER-DP)30天死亡和神经功能缺损结局无显著差异氯吡格雷75mg组用药依从性优于ASA+ER-DP，头痛发生率低，ASA+ER-DP组有36例因不良反应（大多数因头痛）而停药，氯吡格雷75mg组仅有3例因不良反应而停药急性缺血性卒中亚组分析第二十页，共50页。GraemeJHankeyRoyalPerthHospital,Perth,Australia

HankeyGJ,etal.LancetNeurol,2010;9:273–84抗栓治疗的发展前景…“在急性缺血性卒中和TIA患者中，当卒中复发风险最高的时候，如果立即给药并只在最初的几个月里联合氯吡格雷和阿司匹林治疗，可能较单用阿司匹林更为有效；同时又不会使患者面临长期联合用药相关的出血风险”第二十一页，共50页。PatientswhosufferaTIAorischemicstrokeofnoncardiacoriginshouldbetreatedwithanantiplateletagent(ClassI,LevelA).InitialtherapyshouldbeASA75-162mgoncedaily,clopidogrel75mgoncedaily,orER-dipyridamole200mgtwicedailyplusASA25mgtwicedaily(ClassI,LevelA).Thechoiceofantiplatelettherapyregimenisdeterminedbyconsiderationofcost,tolerance,andotherassociatedvascular

conditions.Availabledatadoesnotallowfordifferentiationofantiplateletregimenbyspecificstrokesubtype(ClassIIb,LevelC).ThecombinationofASA75-162mgdailyplusclopidogrel75mgdailyinthefirstmonthafterTIAorminorischemicstrokemaybesuperiortoaspirinaloneinpatientsnotatahighriskofbleeding(ClassIIb,LevelC).ThecombinationofASA75-162mgdailyplusclopidogrel75mgdailyshouldnotbeusedforsecondarystrokepreventionbeyond1monthunlessotherwiseindicatedandtheriskofbleedingislow(ClassIII,LevelB). 2010加拿大最新指南将双联抗血小板治疗列入推荐意见AntiplateletTherapyfortheSecondaryPreventionofCerebrovascularDiseaseWorkingGroup:AshfaqShuaib,MD,FRCPandPhilipTeal,MD,FRCP第二十二页，共50页。氯吡格雷+ASA联用早期短期联用，可能有前途氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVS氯吡格雷氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVSASA疗程28个月疗程18个月疗程90天疗程7天FASTER/EXPRESS氯吡格雷+ASAVSASA疗程21天FASTER2但是：必须强调的是低危出血风险病人！特别是小卒中/TIA这样早期高复发风险者！第二十三页，共50页。卒中/TIA长期二级预防的抗血小板治疗推荐第二十四页，共50页。1.RinglebPAetal.Stroke2004;35:528–532.*MI,缺血性脑卒中或血管性死亡;

治疗时间平均持续1.6年5.8%10.2%5.3%8.8%0246810所有CAPRIE患者(n=19,099)严重急性事件既往史（MI或缺血性卒中）(n=4496)事件率／年*(%)ASA氯吡格雷12p=0.043RRR8.7%RRR14.9%p=0.045CAPRIE:氯吡格雷对有血管事件高危患者的疗效进一步加强第二十五页，共50页。1.BhattDLetal.AmJCardiol2002;90:625628.*MI,stroke,vasculardeathorrehospitalizationforischemicevents/bleeding†Numberofeventspreventedper1000patientsperyearcomparedwithASAASAClopidogrel12.7%17.7%21.5%11.8%15.6%17.7%0510152025不伴糖尿病的患者(n=15,233)伴有糖尿病的患者(n=3866)用胰岛素治疗的患者(n=1134)Eventrate*/year(%)9†21†38†p=0.096p=0.042p=0.106CAPRIE:氯吡格雷对合并糖尿病的患者作用更强第二十六页，共50页。入组20，332例缺血性卒中患者(18%的中国人群)，随访2.5年PRoFESS研究未达到预设的非劣性检验标准，ASA+ER-DP和氯吡格雷预防卒中再发疗效相当ASA+ER-DP严重出血事件发生率高于氯吡格雷75mg(P=0.057),氯吡格雷75mg组颅内出血比例更低(P=0.006)头痛是ASA+ER-DP最常见的不良反应，氯吡格雷75mg组因头痛而推出研究的比例更低1.SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359:1238-1251ASA+双嘧达莫与氯吡格雷预防卒中复发疗效相当，但ASA+双嘧达莫颅内出血风险显著高于氯吡格雷第二十七页，共50页。

Hankey

GJ,etal.LancetNeurol,2010;9:273–84氯吡格雷ASA2010Lancet最新荟萃分析：氯吡格雷降低缺血性事件相对危险高达22%，显著优于ASA(仅13%)！第二十八页，共50页。IA对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50～325mg/d)都可以做为首选药物有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林IAIA非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治疗中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志2010；43（2）：154－1602010中国卒中指南明确二级预防抗栓治疗推荐意见：氯吡格雷优于ASA，高危患者获益更显著！第二十九页，共50页。ESO2008病人都应接受抗栓治疗(I类,A级)未接受抗凝治疗的病人需进行抗血小板治疗。(I类,A级).如若有条件，应给予阿司匹林和潘生丁联合应用，或者单独应用氯吡格雷。还可以选择单独应用阿司匹林或者三氟甲基乙酰水杨酸作为替代治疗方案。(I类,A级)GuidelinesIschaemicStroke2008第三十页，共50页。ESO2008不建议氯吡格雷与阿司匹林联合应用于近期出现缺血性卒中的病人，除非病人具有特定的指征（如不稳定性心绞痛，或最近12个月内出现过非Q波心梗，或近期做过血管支架治疗）；治疗需至少于此血管事件的9个月后才可进行。(I类,A级)对于抗血小板治疗的卒中病人均需要对其的病理生理学过程及危险因素进行再评估。(IV类,GCP)GuidelinesIschaemicStroke2008第三十一页，共50页。AHA/ASA2008I类推荐对于非心源性缺血性卒中／TIA患者，推荐使用抗血小板药物（而不是抗凝剂），以减少卒中和其他血管事件的风险(I类推荐，A级证据）。单用阿司匹林（50－325mg/d)、或者阿司匹林联合缓释双嘧达莫、氯吡格雷都可以做为起始治疗(I类推荐，A级证据）。阿司匹林联合缓释双嘧达莫优于单用阿司匹林(I类推荐，B级证据）。II类推荐基于直接比较试验，氯吡格雷优于单用阿司匹林(IIb类推荐，B级证据）。对阿司匹林过敏者，可以使用氯吡格雷(IIa类推荐，B级证据）。第三十二页，共50页。AHA/ASA2008III类推荐在氯吡格雷治疗基础上加上阿司匹林增加出血风险，不推荐常规使用阿司匹林和氯吡格雷的联合用于缺血性卒中/TIA，除非有特定适应征（即冠脉支架和急性冠脉综合征）。第三十三页，共50页。©2010AmericanHeartAssociation,Inc.Allrightsreserved.最新2011年AHA/ASA指南第三十四页，共50页。2008到2011年的变化

——增加推荐剂量第三十五页，共50页。2008到2011年的变化

——个体化取代“优于”第三十六页，共50页。2010澳大利亚指南：明确推荐氯吡格雷为A类证据氯吡格雷不耐受可使用ASA第三十七页，共50页。2010英国NICE公布对氯吡格雷的推荐

更甚于缓释双嘧达莫+ASA只有当氯吡格雷使用禁忌或不耐受的情况下才推荐缓释双嘧达莫联合阿司匹林第三十八页，共50页。各国指南的共同点第三十九页，共50页。卒中/TIA的危险分层第四十页，共50页。短期风险评估-ABCD评分

ABCD评分系统是临床最常用的TIA危险分层工具，主要用于预测短期内卒中风险；若ABCD2评分≥3分，建议尽快收入院。LancetNeurol.2010;9:1060-1069第四十一页，共50页。ABCD2与卒中复发风险Lancet.2007;369:283-292第四十二页，共50页。以ABCD2评分分层为基础的急诊医疗模式，有助降低卒中发生风险Stroke.2010;41:2601-2605第四十三页，共50页。以ABCD2评分分层为基础的急诊医疗模式，有助降低卒中发生风险