进展期胃癌个体化药物治疗

进展期胃癌个体化药物治疗第一页，共二十八页，2022年，8月28日目前胃癌化疗药物氟脲嘧啶类包括口服药：5-FU,capecitabine,S-1

紫杉醇类：紫杉醇、多稀紫杉醇。铂类：DDP、OXA（oxaliplatin）蒽环类：EPI

拓扑异构酶I抑制剂：Irinotecan(CPT-11),HCPT靶向治疗药物:Herceptin，AVASTIN,C225,…..第二页，共二十八页，2022年，8月28日RandomizedPhaseIIIStudyInFirstLineForAGC

StudyRegimenNRR(%)pOSpV3252006DCFCF10310538.723.2.01210.2m

8.5m.0064KangY2006XPFP16015641290.0310.5m

9.3m0.27S.Al-Batran2006FLOFP9810234270.0125.7(TTP)3.80.081Wasaburo2008S-1+PDDS-11451505431.00213.0m11.0m.04JAjani5FU+PDDS-1+PDD50852124.222.5NS7.9m8.6mNSCunningham2008

ECFECXEOFEOX24924123523940.746.442.447.9NS9.9m9.9m9.3m11.2mNS

第三页，共二十八页，2022年，8月28日胃癌化疗存在的临床问题三药同时联合高效、高毒！氟尿嘧啶类药物为基础的两药联合成为共识方案，是靶向药物联合基础以及对照方案疗效提升空间仍然很大，一线方案仍待优化但个体化进程较慢第四页，共二十八页，2022年，8月28日方案的改良减少药物组合——三药变两药改变给药方法——三周变两周或一周更换药物——新药换老药目的：保证疗效，减低毒性！第五页，共二十八页，2022年，8月28日如何优化方案1+1=21+1>2?从临床到基础序贯一线选择第六页，共二十八页，2022年，8月28日NNHNFOOOHOOHOHNNFOOHOOHOHNNHFOOTPDPDAnabolicpathwayTumor5’-DFUR5-FUTP:ThymidinephosphorylaseDPD:DihydropyrimidinedehydrogenaseFUPAFBALFUH2(inactive)XelodaGrowthinhibitionFHHHHNNHOOFactorsthataffectXelodaEfficacy

TheefficacyofCapecitabinecorrelatedwiththeratioofTP/DPD.DPDexistsinvarioustypesofhumancancers第七页，共二十八页，2022年，8月28日0 5 10 15 200 50 100 150 200*(mg/kg)Exp.1

ControlTaxolTaxotereVincristineVinblastineVindesineMitomycinCDoxorubicinCDDPExp.2

ControlMethotrexateCPA100151.53557.51050200DPD

(pmol/mgprotein/min)

*

P<0.05vs.ControlbytheStudent’st-test********InductionofTPbyantitumoragents

(HumanWiDrcoloncancerxenograft)CombinationwithTPup-regulatorsExp.3

oxaliplatin*第八页，共二十八页，2022年，8月28日Taxol:TPInductionandEnhancementofantitumoractivityofXeloda0 2

4 6

8 1020151050Daysaftertaxoladministration(iv)Taxoli.v.(U/mgprotein)

TPactivityintumorControl100mg/kg15mg/kgTaxol+5-FU0.20-0.215 20 25 30 35

40

45 15 20

25 30

35

40 45ControlTaxol(qw)Taxol+XelodaControlTaxol5-FUXeloda5-FUTumorvolumechangeDaysaftertumorinnoculation(cm3)Xeloda(qd)Humancolorectaltumor,WiDr(refractorytocapecitabine:duetolowTP/DPDratio)SawadaN.,IshitsukaH.etal,Clin.CancerRes.,4,1013CombinationwithTaxol第九页，共二十八页，2022年，8月28日如何优化方案1+1>2?从基础到临床多个小样本临床研究显示了紫杉醇与卡培他滨联合应用在胃癌一二线中都显示出很好的前景第十页，共二十八页，2022年，8月28日AphaseIIstudyofCapecitabineincombinationwithpaclitaxelsequencedwithcapecitabinemaintenance

as1stlinetherapyinadvancedorrecurrentgastriccancer

ML20312(ongoing)PTX＋CAPECAPEPathologicallyconfirmed，unrectable，measurablelesionsFirstlineKPS>704-6cysRR+SDUntillthepatientsintoleranceorPDCape1000mg/m2bidd1-14PTX80mg/m2d1,8,Q3wCape1000mg/m2bidd1-14第十一页，共二十八页，2022年，8月28日Primaryresults---PTX+CapesequencedwithCape192patiens，158evaluated

CR2cases，PR61cases(RR39.9%)

SD74cases（46.8%）

PD21cases（13.3％）

DCR86.7%同样是病理明确的胃腺癌，同样的分期，接受同样的药物、同样的剂量化疗，取得的疗效不同。临床特点相同的个体，肿瘤分子生物学特性大不相同，导致治疗效果的差异个体化？第十二页，共二十八页，2022年，8月28日β-tubulinⅢ、TP、TS表达与XPa有效率的相关性

36例XPa方案化疗患者临床疗效

有效无效有效率P值

TSmRNA

低表达10758.8%

高表达71236.8%0.187

TPmRNA

低表达51529.4%

高表达12763.2%0.043

β-tubulinⅢ

低表达11761.1%

高表达61233.3%0.095TP和β-tubulinⅢ表达

TP高/β-tubulinⅢ低表达7187.5%

TP高/β-tubulinⅢ高表达5645.5%0.147*TP低/β-tubulinⅢ高表达4640%0.066*TP低/β-tubulinⅢ高表达1614.3%0.01*

实验结果注：*为与第一组比较结果第十三页，共二十八页，2022年，8月28日实验结果33例接受卡培他滨+紫杉醇化疗患者中β-tubulinIII表达与疗效及预后的关系：β-tubulinIII

表达分组+-+++++negativepositiveCR+PRSD+PDTotalRRP值TTP(d)P值OS(d)P值β-tubulinIII组化Positive8132238.1%86201Negative831172.7%0.0632370.0243880.064结论：β-tubulinIII低表达患者接受紫杉醇治疗的疗效及预后较好。第十四页，共二十八页，2022年，8月28日Analysistherelationshipofβ－tubulinIIIexpressionandPFS、OSinAGCpatientswithCAPE+PTXβ-tubulinIII-++negativepositiveCR+PRSD+PDTotalRRPTTP(d)POS(d)Pβ-tubulinIII组化Positive8132238.1%86201Negative831172.7%0.0632370.0243880.064Patientscangotmorebenefitinβ-tubulinIIIlowexpresionsgroupOSTTP第十五页，共二十八页，2022年，8月28日TS、DPYD、MTHFR基因分型与疗效、TTP及OS的相关性：结论：在所检测病例中未检测到DPYD基因IVS14+1G>A突变；

TS基因5’端UTR区3R/3R基因型的疗效、TTP及OS均较2R/3R基因型高；

3’端+6/+6基因型的疗效及总生存期最高。

MTHFR不同基因型中，TT型的有效率及OS＞CC型＞CT型实验结果GenotypeCR+PRSD+PDPValueTTP(d)PValueOS(d)PValueTS-VNTR+G/CSNP*GroupAGroupB124120430.2741291490.9512052610.372TS-VNTR(28bprepeat)2/33/3233036270.1401291780.2572472500.869TS-1494del6+6/+6+6/-6-6/-672422732240.8311491221520.2792611702050.076MTHFR-C677TCCCTTT1419201334160.143179158970.2352502072730.947注：GroupA:2R/2R+2R/3C+3C/3C；GroupB:2R/3G+3G/3C+3G/3G第十六页，共二十八页，2022年，8月28日胃癌药物治疗的个体化选择TS、TP、DPD?β－tubulinIII？SNP？预测疗效、预后标志物？分子标志物第十七页，共二十八页，2022年，8月28日18ML22697---III期多中心、随机、对照研究随机1:1紫杉醇＋卡培他滨

顺铂＋卡培他滨4周期直到进展或至少6周期卡培他滨直到进展A组B组晚期/复发胃或胃食管结合部腺癌未接受过化疗，或经新辅助、辅助化疗结束超过6个月出现进展N=320第十八页，共二十八页，2022年，8月28日胃癌靶向药物治疗

——个体化治疗的体现第十九页，共二十八页，2022年，8月28日ProtocoldesignofToGAHER2-positive

advancedGC

(n=584)5-FUorcapecitabinea

+cisplatin(n=290)R

aChosenatinvestigator’sdiscretion

GEJ,gastroesophagealjunction5-FUorcapecitabinea

+cisplatin+trastuzumab(n=294)StratificationfactorsadvancedvsmetastaticGCvsGEJmeasurablevsnon-measurableECOGPS0-1vs2capecitabinevs5-FUPhaseIII,randomized,open-label,international,multicenterstudy

1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807patientsscreened1810HER2-positive(22.1%)第二十页，共二十八页，2022年，8月28日HER2-positivityrate

Europe(23.6%)

Asia(23.5%)

Taiwan5.9%

(n=34)

Australia32.8%

(n=61)

China22.6%±

（n=590）PositiveratioofHER2issimilarinEurope/Asiaarea,butdifferentamongcountries第二十一页，共二十八页，2022年，8月28日patientsofourcenterenrolledinToGAstudy104AGCptswithoutpreviouschemotherapyscreenedHER2positivein33pts(31.7%)19ptsbyFISH,2byIHC(3+),11ptsbybothmethods,1ptsunknown,25ptsrandomized：20ptsofXP，5ptsofXP+HResponserate：PR11/2544%in5ptsofXP+H:2PR,1perforation，2SD，2PD,oneptscontinuedtreatmentof36cyc（SDafter6cycofXP----30cycofmaintainedherceptinwithSD,thelastadministrationwas2weeksago）第二十二页，共二十八页，2022年，8月28日113OSinIHC2+/FISH+orIHC3+(exploratoryanalysis)1.00.20.0363432302826242220181614121086420Time(months)11.816.0FC+TFCEvents120

136HR0.6595%CI0.51,0.83Median

OS16.0

11.8Event0.70.921819840531242011228218196170170141142112122

96100758453653951281000No.

atrisk39202813第二十三页，共二十八页，2022年，8月28日2023/4/1InvestigatorinitiatedstudiesinAGCEXTRAstudyAphaseIIstudyofcetuximab(Erbitux®)withcisplati