药理学-14抗精神病药

抗精神失常药DrugsforPsychiatricDisorders第十五章

精神失常(psychiatricdisorders)

是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，表现为情感、思维和行为异常精神分裂症躁狂症忧郁症焦虑症精神分裂症躁狂症忧郁症焦虑症抗精神失常药抗精神病药物抗躁狂药物抗抑郁药物抗焦虑药物第一节抗精神病药主要用于治疗精神分裂症也用于其他精神病的躁狂症状精神分裂症

是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。分为两型：Ⅰ型Ⅱ型阳性症状为主（幻觉、妄想）阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）对Ⅰ型疗效好，Ⅱ型疗效差/无效脑内5-HT能系统功能的缺损

GABA神经元的退变

NA功能的不足脑内DA系统功能亢进兴奋性氨基酸系统功能低下精神分裂症的病因学说吩噻嗪类硫杂蒽类丁酰苯类其他药物泰尔登氟哌啶醇五氟利多二甲胺类氯丙嗪*哌嗪类奋乃静哌啶类硫利达嗪抗精神病药氯丙嗪chlorpromazine

冬眠灵wintermine主要阻断脑内多巴胺受体是其抗精神病作用机理，也是长期应用产生不良反应的基础氯丙嗪阻断的受体种类DA受体（D2>D1）：抗精神病M-受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等）-受体：致体位性低血压、镇静H1-受体：镇静5-HT受体：潜在的抗精神病多巴胺能神经通路及主要功能黑质－纹状体：调控锥体外系运动功能中脑－皮层：调节认知、思想、感觉、理解、推理能力中脑－边缘叶：调控情绪和感情表达活动下丘脑－漏斗柄－垂体：（结节－漏斗〕调控垂体激素分泌体温调节延髓化学感受区（呕吐中枢）调控呕吐反应氯丙嗪药理作用对内分泌系统的作用对中枢神经系统的作用对植物神经系统的作用抗精神病作用镇吐作用对体温调节的作用对锥体外系作用抗精神病作用（神经安定作用）对中枢神经系统有较强的抑制作用，称为神经安定作用精神分裂患者服用后能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定、生活自理氯丙嗪与中枢抑制药合用时，后者应适当减量对中枢神经系统的作用氯丙嗪药理作用抗精神病作用（神经安定作用）机理：主要通过阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体而发挥抗精神病作用由于同时阻断黑质纹状体中的DA受体，常不同程度引起锥体外系的副作用氯丙嗪药理作用镇吐作用作用强，小剂量即可抑制去水吗啡引起的呕吐。但不能对抗前庭刺激引起的呕吐机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体大剂量则直接抑制呕吐中枢氯丙嗪药理作用阻断-受体：使血压下降（可致体位性低血压）易产生耐受性阻断M-受体：作用较弱（口干、便秘、排尿困难等副作用）对植物神经系统的作用氯丙嗪药理作用对内分泌系统的作用催乳素乳房肿大、泌乳FSH、LH延迟排卵催乳素抑制因子促性腺激素生长激素糖皮质激素抑制主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物口服吸收不规则，受多因素影响肝脏代谢，90％与血浆蛋白结合，高亲脂性

易透过血脑屏障，脑内药物浓度高吸收分布代谢排泄氯丙嗪体内过程

血药浓度个体差异明显坚持剂量个体化氯丙嗪临床应用治疗精神病对急性患者效果显著，对慢性疗效差对精神分裂症主要用于Ⅰ型，对Ⅱ型疗效差甚至加重病情不能根治，需长期用药甚至终生治疗氯丙嗪临床应用治疗神经官能症对焦虑、紧张、不安、失眠有效（小剂量）呕吐和顽固性呃逆多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕氯丙嗪不良反应常见不良反应中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力

M受体阻断：口干、便秘、眼压升高α受体阻断：体位性低血压内分泌系统：乳房肿大、闭经、生长减慢植物神经系统：药源性精神异常氯丙嗪不良反应急性中毒反应洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。急性肌张力障碍帕金森综合征静坐不能阻断DA受体导致胆碱能神经功能相对亢进治疗苯海索(安坦)?氯丙嗪不良反应锥体外系反应迟发性运动障碍(迟发性多动症)DA受体数目、敏感性突触前膜DA释放?氯丙嗪不良反应锥体外系反应氯氮平治疗与中枢抑制药合用，减量癫痫史者禁用青光眼、昏迷患者、严重肝功能损害者禁用伴心血管疾病的老年患者、冠心病患者慎用禁忌证

吩噻嗪类抗精神病药作用比较药物

抗精神病剂量（mg/d）副作用镇吐作用镇静作用锥体外系反应降压作用氯丙嗪

300-800强较多较大强氟奋乃静1-20弱多弱强奋乃静8-32弱多弱较强硫杂蒽类氯普噻吨丁酰苯类氟哌啶醇与三环类抗抑郁药结构相似，有弱抗抑郁作用尤其对抑郁和更年期抑郁症效果好

选择性阻断D2受体，抗精神病作用强其他类五氟利多氯氮平舒必利起效快、作用强、选择性强，且几乎没有锥体外系不良反应长效氯氮平苯二氮卓类特异性阻断中脑－皮质，中脑－边缘系统的5-HT、DA受体。几无锥体外系反应不良反应不良反应：粒细胞缺乏检测血象第二节抗躁狂抑郁症药抗抑郁药抗躁狂药躁狂抑郁症单相型双相型可能病因：与脑内单胺类功能失调有关5-HT缺乏NA功能亢进NA功能不足躁狂抑郁共同的生化基础抗抑郁药能消除抑郁症病人的情绪低落，并防止复发，却不会使正常人兴奋。但可诱发双相情感障碍病人出现躁狂发作。抗抑郁药1950s年代末始应用，此前，主要电抽搐治疗抑郁症1960s～80年代末，主要应用三环类抗抑郁药（TCAs）1970s年代出现四环类抗抑郁药1990s年代选择性5-HT再摄取抑制药（SSRIs）History抗抑郁药非选择性单胺再摄取抑制药－三环类NA再摄取抑制药5-HT再摄取抑制药丙米嗪（imipramine，米帕明）多塞平（doxepin）阿米替林（amitriptyline）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）氟西汀（amitriptyline，百忧解）舍曲林，曲唑酮三环类抗抑郁药Tricycleantidepressants,TCAsTCAs阻断不同的受体可能的不良反应

M受体阻断：口干、便秘、眼压升高、排尿困难、认知功能受损α1受体阻断：体位性低血压、头昏、嗜睡α2受体阻断：对抗可乐啶的降压作用

H1受体阻断：镇静、体重增加丙米嗪药理作用中枢神经系统抗抑郁作用机制：抑制NA、5-HT再摄取植物神经系统血管系统阻断M受体：视力模糊、口干、便秘低血压、奎尼丁样作用、心律失常（抑制心肌NA再摄取）丙米嗪体内过程口服吸收好，个体差异大广泛分布于全身各组织肝代谢，可转化为地昔帕明，半衰期长羟化后与葡萄糖醛酸结合自尿排泄吸收分布代谢排泄丙米嗪临床应用治疗各种原因引起的抑郁症内源性、更年期抑郁症效果较好遗尿症焦虑和恐怖症可能与5-HT受体有关丙米嗪不良反应常见阿托品样作用：口干扩瞳视力模糊、便秘；中枢神经系统表现：乏力、肌肉震颤，

从抑制转为躁狂状态过敏反应禁用：前列腺肥大、青光眼患者

（易致尿潴留、眼压升高）药物相互作用——TCAs增强中枢抑制药的作用对抗可乐定，胍乙啶的降压作用与苯海索或抗精神病药合用时，会加强抗胆碱效应与单胺氧化酶抑制药合用，NA增高致血压升高等不良反应NA再摄取抑制药地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）强效选择性NA摄取抑制药轻中度抑郁症，脑内NA缺乏为主的抑郁症三环类抗抑郁药作用比较消化性溃疡选择性5-HT再摄取抑制药氟西汀（amitriptyline，百忧解）全球处方量最大的抗抑郁药SelectiveserotoninreuptakeinhibitorsSSRIs氟西汀（amitriptyline，百忧解）不良反应少而轻，较安全，抗抑郁效果与TCAs相仿或略优禁与MAOI合用，引起5-HT综合征。单胺氧化酶抑制药（MAOIs）monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs苯乙肼吗氯贝胺非选择性MAO抑制药选择性MAO－A抑制药抗躁狂药（antimaniadrug）抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸盐碳酸锂（lithiumcarbonate）心境稳定剂moodstabilizer心境稳定剂moodstabilizer不是简单的抗躁狂，有调整情绪稳定作用，防止双相情感障碍的复发治疗躁狂发作时，不会导致情感的逆转，即转向抑郁碳酸锂（lithiumcarbonate）History1949年，Cade发现锂的镇静作用，首先应用于躁狂病人1960s年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到肯定至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物1817年发现。原先用于治疗痛风碳酸锂（lithiumarbonate）药理作用锂离子发挥药理作用，对躁狂症疗效显著可能机制：抑制NA、DA从神经末梢的释放，并促其再摄取，使突触间隙NA含量减少干扰脑内磷脂酰肌醇系统的代谢（抑制肌醇的生成，减少PIP2的含量）影响Na＋、Ca2＋、Mg2＋的分布，影响葡萄糖的代谢。碳酸锂（lithiumcarbonate）体内过程口服吸收快而完全脑、甲状腺、骨组织浓度高。无代谢变化肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸收，增加钠盐可促锂排出吸收分布代谢排泄碳酸锂（lithiumcarbonate）临床应用治疗躁狂症精神分裂症的躁狂兴奋与抗精神病药合用，可减少后者的剂量，又可缓解锂盐所致恶心、呕吐等副作用碳酸锂（lithiumcarbonate）不良反应抗甲状腺作用：甲低（体重增加）、甲状腺肿锂盐中毒